專(zhuān)利名稱：新穎化合物,其合成方法及治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
神經(jīng)氨酸苷酶(亦稱為唾液酸酶，?；窠?jīng)氨酸基水解酶，及EC3. 2. I. 18)為動(dòng)物與許多微生物中常見(jiàn)的酶。它為一種糖水解酶，自糖蛋白，糖脂與寡糖分解末端α-酮苷鍵結(jié)的唾液酸。許多含神經(jīng)氨酸苷酶的微生物對(duì)人類(lèi)及其他動(dòng)物(包括家禽，馬，豬與海豹)為致病性。這些致病生物包括流行性感冒病毒。神經(jīng)氨酸苷酶與流行性感冒病毒的致病性有關(guān)。它被認(rèn)為用來(lái)幫助剛合成的病毒粒子自被感染的細(xì)胞中脫出，并幫助病毒在呼吸道粘液中移動(dòng)(通過(guò)其水解酶活性)。_5] 相關(guān)技術(shù)簡(jiǎn)述Itzstein,Μ. von 等人在"Nature " ,363(6428) :418-423 (1993)中公開(kāi)了流行性感冒病毒復(fù)制的唾液酸酶基抑制劑的理論設(shè)計(jì)。Colman, P. M.等人在 International Patent Publication No. WO 92/06691 (Int.App. No. PCT/AU 90/00501，1992 年 4 月 30 日公開(kāi))中，Itzstein，L. M. von 等人在歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào) 0539 204A1 (EP APP. No. 92309648. 6，1993 年 4 月 28 日公開(kāi))中，以及 Itzstein,L. M. von 等人在 International Publication No. WO 91/16320(Int. App. No. PCT/AU91/00161，1991年10月31日公開(kāi))中公開(kāi)了與神經(jīng)氨酸苷酶結(jié)合的化合物，并聲稱其具有體內(nèi)抗病毒活性。發(fā)明目的本發(fā)明主要目的在于病毒的抑制，特別是流行性感冒病毒的抑制。特別的目的在于抑制糖解酶如神經(jīng)氨酸苷酶，特別是病毒性或細(xì)菌性神經(jīng)氨酸苷酶的選擇性抑制。本發(fā)明另一目的在于提供神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑，其對(duì)排尿速率有抑制，可從全身性循環(huán)進(jìn)入鼻或肺分泌物，具有足以治療有效的口服生物可用率(bioavailability)，具有高效力，臨床上可接受的毒性曲線(profiles)，以及其他所需藥學(xué)性質(zhì)。另一目的在于提供改進(jìn)的較便宜的神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的合成方法。另一目的在于提供施用已知和新穎神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的改進(jìn)方法。再一目的為提供用于制備聚合物，表面活性劑或免疫原和用于其他工業(yè)方法和制品的組合物。上述這些目的以及其他目的在整體考慮本發(fā)明后，將易于為普通技術(shù)人員所明白。發(fā)明概沭本發(fā)明提供了具有式(I)或(II)的化合物或組合物
權(quán)利要求
1.下式化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，G1 為-NH2, -N (H) C (N (H)) (NH2), -NHCH3, -NHCH2CH3, -N (CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N (CH3)(CH2CH3)，或-CH2-NH2 ;并且 R4為3-8個(gè)碳原子的支鏈烷基。
3.權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， R4為1-12個(gè)碳原子的烷基，并且R11為R4。
4.權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， R4為1-8個(gè)碳原子的烷基，或2-8個(gè)碳原子的鏈烯基，或2-8個(gè)碳原子的炔基，并且R11為r4。
5.權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， R4為1-6個(gè)碳原子的烷基，或2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或2-6個(gè)碳原子的炔基，并且R11為r4。
6.權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， R4為1-6個(gè)碳原子的烷基，并且R11為R4。
7.權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， R4為1-6個(gè)碳原子的烷基，并且各個(gè)R11為H。
8.權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， E1 為 C(O)OCH2CH3 而為 NH2, NHCH3 或 NHCH2CH3 J1 為 NH(C(O)CH3)；并且 U1 為OCH (CH2CH3) 2。
9.權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 所述化合物具有下式
10.權(quán)利要求I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 所述化合物具有下式
11.組合物,包含權(quán)利要求I至10任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求11的組合物，還包含藥學(xué)上可接受的載體。
13.權(quán)利要求I至10任一項(xiàng)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利要求11至12任一項(xiàng)的組合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療病毒感染，特別是流行感冒病毒感染。
14.權(quán)利要求I至10任一項(xiàng)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利要求11至12任一項(xiàng)的組合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于抑制病毒，特別是流行感冒病毒，或用于抑制糖解酶如神經(jīng)氨酸苷酶，特別是選擇性抑制病毒性或細(xì)菌性神經(jīng)氨酸苷酶。
15.制備下式化合物的方法
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中在步驟a)中所述堿是KOH。
17.權(quán)利要求15所述的方法，其中在三苯基膦的存在下，完成步驟c)。
18.權(quán)利要求15所述的方法，進(jìn)一步包括形成所述式(iv)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
19.權(quán)利要求18所述的方法，進(jìn)一步包括用HCl處理所述的式(iv)化合物以形成鹽酸鹽的步驟。
全文摘要
公開(kāi)了新穎化合物。這些化合物一般包含有酸性基團(tuán)，堿性基團(tuán)，取代的氨基或N-?；途哂羞x擇性羥基化的烷基部分的基團(tuán)。還公開(kāi)了包含本發(fā)明的抑制劑的醫(yī)藥組合物。還公開(kāi)了在可能含有神經(jīng)氨酸苷酶的試樣中抑制神經(jīng)氨酸苷酶的方法。還公開(kāi)了帶標(biāo)記的本發(fā)明化合物的抗原材料、聚合物、抗體、共軛物及檢測(cè)神經(jīng)氨酸苷酶活性的測(cè)定方法。
文檔編號(hào)C07D309/28GK102952033SQ20121035957
公開(kāi)日2013年3月6日 申請(qǐng)日期1996年2月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月27日
發(fā)明者諾伯特·畢喬夫伯格, 金正恩, 威勒德·雷, 劉洪濤, 馬修·威廉斯 申請(qǐng)人:吉里德科學(xué)公司