專利名稱：(r)-n-溴化甲基納曲酮的晶體形式及其用途的制作方法
(R)-N-溴化甲基納曲酮的晶體形式及其用途本申請(qǐng)是2008年3月28日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?00880017624. 7 (PCT/US2008/004116)之申請(qǐng)“(R)-N-溴化甲基納曲酮的晶體形式及其用途”的分案申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
阿片樣物質(zhì)被廣泛用于患有晚期癌癥和其它晚期疾病的患者中以減輕痛苦。阿片樣物質(zhì)是麻醉藥，其活化位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的阿片樣物質(zhì)受體以減輕疼痛。然而，阿片樣物質(zhì)還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的受體作用，這導(dǎo)致包括便秘、惡心、嘔吐、尿潴留以及嚴(yán)重瘙癢的副作用。最顯著的是在胃腸(GI)道中的作用，其中阿片樣物質(zhì)抑制胃排空和腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的活動(dòng)性，從而降低腸道運(yùn)輸速度，形成便秘。由于阿片樣物質(zhì)所導(dǎo)致的副作用，其對(duì)疼痛的有效性常常受到限制，這些副作用可導(dǎo)致虛弱并常導(dǎo)致患者停止使用阿片樣物質(zhì)止痛劑。研究表明，除了止痛劑阿片樣物質(zhì)引起副作用以外，內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)化合物 和受體也可影響胃腸(GI)道的活動(dòng)性，并且可參與動(dòng)物和人中腸道動(dòng)力和流體經(jīng)粘膜運(yùn)輸?shù)恼Ｕ{(diào)節(jié)(Koch, T. R 等，Digestive Diseases and Sciences 1991, 36, 712-728 ；Schuller, A. G. P.等，Society of Neuroscience Abstracts 1998,24,524, Reisine, T.,and Pasternak,G. ,Goodman & Gilman' s The Pharmacological Basis of TherapeuticsNinth Edition 1996，521-555 以及 Bagnol，D.等，Regul. P印t. 1993，47，259-273)。因此，內(nèi)源性化合物和/或受體活性的異常生理水平可導(dǎo)致腸功能障礙。例如，進(jìn)行過(guò)手術(shù)(尤其是腹部手術(shù))的患者?；加刑囟ǖ哪c功能障礙，稱為術(shù)后(或手術(shù)后)腸梗阻，這可能是由于天然阿片樣物質(zhì)水平的波動(dòng)引起的。同樣，近期生產(chǎn)過(guò)的女性?；加挟a(chǎn)后腸梗阻，這被是認(rèn)為由作為生產(chǎn)應(yīng)激結(jié)果的類似的天然阿片樣物質(zhì)波動(dòng)引起的。與術(shù)后或產(chǎn)后腸梗阻相關(guān)的胃腸功能障礙通常可持續(xù)3-5天，其中一些嚴(yán)重的病例可持續(xù)I周以上?，F(xiàn)在，手術(shù)后給患者施用阿片樣物質(zhì)止痛劑幾乎是普遍選擇的，這可加劇腸功能障礙，從而延遲正常腸功能的恢復(fù)、延長(zhǎng)住院時(shí)間并增加醫(yī)療護(hù)理成本。已經(jīng)研究了阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑如納洛酮、納曲酮和納美芬，其作為拮抗阿片樣物質(zhì)的不想要的外周作用的方法。然而，這些藥劑不僅作用于外周阿片樣物質(zhì)受體，而且還作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)位點(diǎn)，使得它們有時(shí)逆轉(zhuǎn)了阿片樣物質(zhì)的有益止痛作用，或者引起阿片樣物質(zhì)戒斷癥狀。用于控制阿片樣物質(zhì)引起的副作用的優(yōu)選方法包括施用不易穿過(guò)血腦屏障的外周阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑化合物。例如，已公開了外周μ阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑化合物甲基納曲酮和相關(guān)化合物用于抑制患者中阿片樣物質(zhì)引起的副作用(例如便秘、瘙癢、惡心和/或嘔吐)。參見(jiàn)例如美國(guó)專利Nos. 5，972，954,5, 102，887,4, 861，781和4，719，215 ;以及 Yuan, C. -S.等· Drug and Alcohol Dependence 1998,52,161。同樣，已描述了外周選擇性哌啶-N-烷基羧酸酯和3，4- 二甲基-4-芳基-哌啶阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑可用于治療阿片樣物質(zhì)引起的副作用便秘、惡心或嘔吐以及腸易激綜合征和特發(fā)性便秘。參見(jiàn)例如美國(guó)專利 Nos. 5，250，542,5, 434，171,5, 159，081 以及 5，270，328。期望以適于給需要治療任意上述病癥的患者施用的形式提供外周μ阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑化合物將是理想的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了化合物I ( 一種外周μ阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑)的固體形式
權(quán)利要求
1.化合物I的B形式
2.權(quán)利要求I的化合物，其特征在于所述化合物在其X射線粉末衍射圖中具有選自2 Θ 為約 7. 9,8. 18,20. 3,21. 44,24. 11 以及 25. 12 度的一個(gè)或多個(gè)峰。
3.權(quán)利要求2的化合物，其特征在于所述化合物在其X射線粉末衍射圖中具有選自2 Θ為約7. 9,8. 18,20. 3,21. 44,24. 11以及25. 12度的兩個(gè)或更多個(gè)峰。
4.權(quán)利要求3的化合物，其特征在于所述化合物在其X射線粉末衍射圖中具有選自2 Θ為約7. 9,8. 18,20. 3,21. 44,24. 11以及25. 12度的三個(gè)或更多個(gè)峰。
5.權(quán)利要求4的化合物，其特征在于所述化合物在其X射線粉末衍射圖中基本上具有選自 2 Θ 為約 7. 9,8. 18,10. 64,11. 57,12. 68,13. 44,13. 89,14. 38,15. 42,16. 01,16. 39、17.18,19. 89,20. 79,21. 44,21. 9,23. 35,24. 49,24. 87,25. 53 以及 29. 17 度的所有峰。
6.權(quán)利要求5的化合物，其特征在于所述化合物在其X射線粉末衍射圖中基本上具有選自以下的所有峰
7.權(quán)利要求6的化合物，其特征在于所述化合物具有與圖4所示基本上相似的X射線粉末衍射圖。
8.化合物I的D形式
9.權(quán)利要求8的化合物，其特征在于所述化合物在其X射線粉末衍射圖中具有選自2 Θ為約7. 66,8. 42、14. 79以及21. 06度的一個(gè)或多個(gè)峰。
10.權(quán)利要求9的化合物，其特征在于所述化合物在其X射線粉末衍射圖中具有選自2 Θ為約7. 66,8. 42、14. 79以及21. 06度的兩個(gè)或更多個(gè)峰。
11.權(quán)利要求10的化合物，其特征在于所述化合物在其X射線粉末衍射圖中具有選自2 Θ為約7. 66,8. 42、14. 79以及21. 06度的三個(gè)或更多個(gè)峰。
12.權(quán)利要求11的化合物，其特征在于所述化合物在其X射線粉末衍射圖中基本上具有選自 2 Θ 為約 7. 66,8. 42,12. 85,13. 48,16. 11,17. 53,18. 67,19. 61,21. 06,21. 79、22.07,23. 25,24. 53 以及 26. 23 度的所有峰。
13.權(quán)利要求12的化合物，其特征在于所述化合物在其X射線粉末衍射圖中基本上具有選自以下的所有峰
14.權(quán)利要求13的化合物，其特征在于所述化合物具有與圖6所示基本上相似的X射線粉末衍射圖。
15.化合物I的C形式
16.權(quán)利要求15的化合物，其特征在于所述化合物在其由150±1°K溫度下收集的單晶數(shù)據(jù)計(jì)算得到的X射線粉末衍射圖中具有選自2 Θ為約10. 8、12. 8、14. 8、15. 9、16. 25、·18. 5,19. 15,22,23. 6,24. 25,25. 7,27. 5,28. 1,28. 9,31. 5 以及 31. 75 度的一個(gè)或多個(gè)峰。
17.權(quán)利要求16的化合物，其特征在于所述化合物在其由150±1°K溫度下收集的單晶數(shù)據(jù)計(jì)算得到的X射線粉末衍射圖中具有選自2 Θ為約10. 8、12. 8、14. 8、15. 9、16. 25、·18. 5,19. 15,22,23. 6,24. 25,25. 7,27. 5,28. 1,28. 9,31. 5 以及 31. 75 度的兩個(gè)或更多個(gè)峰。
18.權(quán)利要求17的化合物，其特征在于所述化合物在其由150±1°K溫度下收集的單晶數(shù)據(jù)計(jì)算得到的X射線粉末衍射圖中具有選自2 Θ為約10. 8、12. 8、14. 8、15. 9、16. 25、·18.5,19. 15,22,23. 6,24. 25,25. 7,27. 5,28. 1,28. 9,31. 5 以及 31. 75 度的三個(gè)或更多個(gè)峰。
19.權(quán)利要求18的化合物，其特征在于所述化合物在其由150±1°K溫度下收集的單晶數(shù)據(jù)計(jì)算得到的X射線粉末衍射圖中基本上具有選自2Θ為約10. 8、12. 8、14. 8、15. 9、·16. 25,18. 5,19. 15,22,23. 6,24. 25,25. 7,27. 5,28. 1,28. 9,31. 5 以及 31. 75 度的所有峰。
20.權(quán)利要求19的化合物，其特征在于所述化合物在其由150±1°K溫度下收集的單晶數(shù)據(jù)計(jì)算得到的X射線粉末衍射圖中基本上具有選自以下的所有峰
21.權(quán)利要求20的化合物，其特征在于所述化合物具有與圖8所示基本上相似的由150±1° K溫度下收集的單晶數(shù)據(jù)計(jì)算得到的X射線粉末衍射圖。
22.權(quán)利要求15的化合物，其特征在于所述化合物具有以下單斜晶胞參數(shù)
23.一種組合物，其包含化合物I的A形式和C形式的混合物
24.權(quán)利要求23的組合物，其特征在于所述組合物在其X射線粉末衍射圖中具有選自2Θ為約10. 58和22. 74度的一個(gè)或兩個(gè)峰。
25.權(quán)利要求24的組合物，其特征在于所述組合物在其X射線粉末衍射圖中基本上具有選自 2 Θ 為約 10. 58,11. 56,13. 88,15. 42,20. 82,21. 86,22. 74,23. 2,24. 74 以及 26. 96度的所有峰。
26.權(quán)利要求25的組合物，其特征在于所述組合物在其X射線粉末衍射圖中基本上具有選自以下的所有峰
27.權(quán)利要求26的組合物，其特征在于所述組合物具有與圖9所示基本上相似的X射線粉末衍射圖。
28.無(wú)定形化合物I:
29.化合物I的A形式
30.權(quán)利要求29的組合物，其包含A形式和無(wú)定形化合物I。
31.一種組合物，其包含B形式、C形式、D形式和無(wú)定形化合物I中的至少兩種。
32.一種藥物組合物，其包含 (a)權(quán)利要求29的化合物； (b)權(quán)利要求31的組合物，或者 (C)B形式、C形式、D形式或無(wú)定形化合物I中的一種或多種，以及任選地藥學(xué)上可接受的載體、輔藥或賦形劑。
33.一種口服制劑，其包含權(quán)利要求32的藥物組合物。
34.一種口服制劑，其包含核心和腸溶包衣，所述核心含有權(quán)利要求32的藥物組合物、螯合劑和表面活性劑。
35.權(quán)利要求34的制劑，其中所述核心包含球、珠或丸。
36.權(quán)利要求35的制劑，其中所述核心還包含載體、粘合劑、填充劑和/或崩解劑。
37.權(quán)利要求36的制劑，其還包含粘膜粘附包衣和粘膜粘附釋放控制劑，其中所述粘膜粘附包衣包含權(quán)利要求32的藥物組合物。
38.一種口服制劑，其包含權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述制劑實(shí)現(xiàn)以至少兩個(gè)獨(dú)立的部分遞送所述化合物，第一部分被遞送至胃中，第二部分遞送至上段腸道中； 其中所述制劑包含含有權(quán)利要求32的藥物組合物的核心、含有所述組合物的粘膜粘附包衣和粘膜粘附釋放控制劑，以及 其中將所述第一部分遞送至胃基本上來(lái)自于所述粘膜粘附包衣，將所述第二部分遞送至腸基本上來(lái)自于所述核心。
39.一種口服制劑，其包含核心和腸溶包衣，所述核心含有權(quán)利要求32的藥物組合物、螯合劑和表面活性劑。
40.權(quán)利要求39的制劑，其中所述核心包含多顆粒、丸粒、顆粒、球或粒子以及至少一種其它賦形劑。
41.權(quán)利要求40的制劑，其中所述核心包含填充劑或粘合劑或崩解劑。
42.權(quán)利要求41的制劑，其中所述填充劑或粘合劑包括微晶纖維素。
43.權(quán)利要求42的制劑，其中所述核心還包含崩解劑。
44.權(quán)利要求43的制劑，其中所述崩解劑是交聯(lián)聚維酮。
45.權(quán)利要求44的制劑，其中所制備的核心在膠囊殼內(nèi)或者被壓制成片劑形式。
46.一種減輕接受阿片樣物質(zhì)治療的對(duì)象中阿片樣物質(zhì)治療的副作用的方法，包括向所述對(duì)象施用權(quán)利要求32的藥物組合物。
47.權(quán)利要求46的方法，其特征在于所述病癥是由阿片樣物質(zhì)受體活性引起、介導(dǎo)或加劇的。
48.一種減輕對(duì)象中內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)活性的作用的方法，包括向所述對(duì)象施用一種組合物，所述組合物包含有效量的權(quán)利要求32的藥物組合物。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述由治療引起的副作用包括選自以下的至少一種作用腸動(dòng)力抑制、胃腸功能障礙、便秘、腸動(dòng)力減弱、嵌塞(impaction)、胃動(dòng)力減弱、GI括約肌收縮、括約肌張力增加、胃腸動(dòng)力抑制、胃排空抑制、胃排空延遲、排泄不完全、惡心、嘔吐、皮膚潮紅、胃氣脹、腹脹、出汗、煩躁不安、瘙癢和尿潴留。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述對(duì)象是接受短期施用阿片樣物質(zhì)的患者或接受長(zhǎng)期施用阿片樣物質(zhì)的患者。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述由治療引起的副作用包括選自以下的至少一種病癥或疾病腸梗阻、手術(shù)后腸梗阻、癱瘓性腸梗阻、產(chǎn)后腸梗阻、腹部手術(shù)后形成的胃腸功能障礙以及特發(fā)性便秘。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可用作外周μ阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑的(R)-N-甲基納曲酮的新形式及其組合物。
文檔編號(hào)C07D489/08GK102942572SQ20121036121
公開日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2008年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月29日
發(fā)明者瓦列里婭·N·斯莫倫斯卡亞, 卡杜姆·A·阿爾沙雷菲, 朱利奧·佩雷斯, 賽義德·M·沙阿, 托馬斯·A·博伊德 申請(qǐng)人:普羅熱尼奇制藥公司, 惠氏有限責(zé)任公司