白藜蘆醇衍生物及其在制備抗阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一類新型白藜蘆醇衍生物及其鹽類，以及上述白藜蘆醇衍生物及其鹽類在制備抗阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用；實(shí)驗(yàn)證明這類白藜蘆醇衍生物對(duì)β淀粉樣蛋白(Aβ)的聚集有顯著的抑制作用，并且有很強(qiáng)的清除氧自由基能力和抗氧化能力，同時(shí)能夠鰲合生物金屬離子，是具有多靶點(diǎn)的抗阿爾茨海默病藥物分子；所述白藜蘆醇衍生物如式I、式II所示，式中R1、R2、R3、R4、R5如說明書所定義。式I，式II
【專利說明】白藜蘆醇衍生物及其在制備抗阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及新的白藜蘆醇衍生物，也涉及所述衍生物在制備抗阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease, AD)又名早老性癡呆癥,是一種以老年斑形成、神經(jīng)纖維纏結(jié)及海馬神經(jīng)元丟失為主要病理特征的致死性神經(jīng)退行性疾病。隨著人類壽命的不斷延長，人口出現(xiàn)老齡化，阿爾茨海默病已成為繼心血管疾病、惡性腫瘤、腦卒中之后的第四大老年人疾病殺手，不僅嚴(yán)重威脅老年人的身體健康，也給患者家屬和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0003]阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理非常復(fù)雜，是多因素相互作用的結(jié)果，人們提出了很多導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)病的假說，如膽堿能學(xué)說、淀粉樣蛋白毒性、氧化應(yīng)激及自由基損傷、tau蛋白磷酸化、遺傳、炎癥等學(xué)說。與此同時(shí)，金屬離子在老年癡呆病人腦內(nèi)的組織特異性濃度引起了人們的廣泛關(guān)注。雖然美國聯(lián)邦藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于臨床的4個(gè)AD治療藥物，他克林、多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀，均屬乙酰膽堿酯酶抑制劑，但由于老年癡呆的發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，病因機(jī)制還未完全闡明，目前臨床使用的抗老年癡呆癥藥物只是用來改善癥狀和延緩病情的發(fā)展。因此，設(shè)計(jì)合成藥物分子同時(shí)作用于疾病網(wǎng)絡(luò)中的多個(gè)靶點(diǎn)，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，達(dá)到最佳的治療效果的多靶點(diǎn)藥物分子，是當(dāng)今藥物研究的重要趨勢之一。
[0004]白黎蘆醇(Resveratrol)是1940年首次從毛葉黎蘆(vearturm grandfliorum)根部得到的二苯乙烯類化合物，其具有廣泛的生物活性，如抗菌、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化等。近期研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可抑制Αβ聚集，是良好的抗AD藥物分子先導(dǎo)化合物。
[0005]本發(fā)明以白黎蘆醇為先導(dǎo)化合物，對(duì)其分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，設(shè)計(jì)合成了具有抑制β淀粉樣蛋白(Αβ)聚集作用、抗氧化活性及金屬離子螯合作用的多靶點(diǎn)抗阿爾茨海默病的衍生物，用于制備抗阿爾茨海默病治療藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一類具有抑制A β聚集活性、抗氧化活性及金屬離子鰲合作用的白藜蘆醇衍生物及其鹽類；
[0007]本發(fā)明的另一目的是提供所述白藜蘆醇衍生物及其鹽類在制備抗阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用；
[0008]本發(fā)明的白藜蘆醇衍生物如下式I所示:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.式I所示的白藜蘆醇衍生物:
2.權(quán)利要求1所述的白藜蘆醇衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求2所述的白藜蘆醇衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征為所述白藜蘆醇衍生物與無機(jī)酸或有機(jī)酸的單或二酸加成的鹽。
4.權(quán)利要求3所述的白藜蘆醇衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述無機(jī)酸或有機(jī)酸選自如下之一:鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、枸櫞酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽。
5.權(quán)利要求1所述的白藜蘆醇衍生物在制備抗阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求2所述的白藜蘆醇衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗阿爾茨海默病藥物中的應(yīng)用。
7.一種用于治療阿爾茨海默病的藥物，其特征是該藥物含有權(quán)利要求1所述白藜蘆醇衍生物以及藥學(xué)上可接受的輔助劑。
8.一種用于治療阿爾茨海默病的藥物，其特征是該藥物含有權(quán)利要求2所述白藜蘆醇衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的輔助劑。
9.按權(quán)利要求7所述的藥物，其特征是該藥物為注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑、懸浮劑或乳劑。
10.按權(quán)利要求8所述的藥物，其特征是該藥物為注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑、懸浮劑或乳劑。
【文檔編號(hào)】C07C215/80GK103709050SQ201210369520
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月28日
【發(fā)明者】黎星術(shù), 盧傳君, 黃玲, 郭躍艷, 周琦, 嚴(yán)君 申請人:中山大學(xué)