一種酪氨酸激酶抑制劑及其中間體的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種酪氨酸激酶抑制劑及其中間體的制備方法。本發(fā)明的方法是以化合物1，1-環(huán)丙烷二羧酸二酯為原料，通過(guò)兩種途徑制備得1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲?；?環(huán)丙烷甲酸酯；經(jīng)水解后，與對(duì)氟苯胺反應(yīng)，制備得Cabozantinib。本發(fā)明涉及的制備方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，降低了合成成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種酪氨酸激酶抑制劑及其中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及N-(4-U6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺(Cabozantinib)及其中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)是由間充質(zhì)細(xì)胞分泌的一種具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，可以促進(jìn)多種細(xì)胞生長(zhǎng)分裂、形態(tài)發(fā)生，并參與血管形成和胚胎發(fā)育。HGF的特異性膜受體是由原癌基因C-Met編碼的一種酪氨酸激酶受體。在多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)HGF/c-Met信號(hào)通路異?；罨@種異?；罨瘏⑴c并調(diào)控這些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展或轉(zhuǎn)移，阻斷HGF/C-Met信號(hào)途徑可以有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。因而C-Met已成為抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療的一個(gè)極有希望的新靶點(diǎn)。
[0003]目前已經(jīng)報(bào)道多種喹啉類(lèi)衍生物可作為C-Met抑制劑。其中，喹啉基氧基二苯基環(huán)丙烷二甲酰胺類(lèi)衍生物Cabozantinib (代號(hào)XL-184、BMS-907351)是由Exelixis公司開(kāi)發(fā)的MET、VEGFR2、RET、Kit與Fit3等酪氨酸激酶的抑制劑，有望用于治療原發(fā)性髓狀甲狀
腺腫瘤與轉(zhuǎn)移的不可去勢(shì)的前列腺腫瘤。它具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu):
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種制備化合物Cabozantinib的方法，包括:式VI化合物與對(duì)氟苯胺反應(yīng)，得到化合物 Cabozantinib
2.—種制備化合物Cabozantinib的方法，包括:水解式V化合物，得到式VI化合物，
3.權(quán)利要求2中的式V化合物的制備方法，包括: A)式II化合物與4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺反應(yīng)，得到式V化合物；
4.一種Cabozantinib的制備方法，包括:
5.一種Cabozantinib的制備方法,包括:
6.權(quán)利要求2-5中任一所述的制備方法，其中R1獨(dú)立選自C1~C4的烷基。
7.式III的化合物
8.式V的化合物
9.權(quán)利要求7或8的化合物，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基。
10.權(quán)利要求7或8的化合物在制備Cabozantinib中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07C231/02GK103664776SQ201210374723
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月26日
【發(fā)明者】史祥飛, 趙銳, 孟慶義, 張喜全 申請(qǐng)人:正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司