瑞舒伐他汀甲酯的新晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物制備領(lǐng)域，特別涉及(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸甲酯的新晶型及其制備方法。該方法能夠通過溶劑結(jié)晶或制漿，進而獲得對映異構(gòu)雜質(zhì)小于0.50%，非對映異構(gòu)雜質(zhì)小于0.30%的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸甲酯的晶型。
【專利說明】瑞舒伐他汀甲酯的新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物制備領(lǐng)域，特別涉及瑞舒伐他汀甲酯的新晶型及其制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]瑞舒伐他汀鈣(雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6_異丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基嘧啶)-5_基](3R，5S)-二羥基-(E)-6-庚-烯酸]鈣鹽)，其結(jié)構(gòu)如式I所示，是Shionogi公司開發(fā)的一種HMG-CoA還原酶抑制劑，用于治療(特別是)高膽固醇癥、高脂蛋白血癥及動脈硬化癥等相關(guān)病癥。瑞舒伐他汀鈣屬超級他汀類藥物，能比第一代藥物更有效的降低LDL-膽固醇和甘油三酯。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R, 5S)-3, 5- 二羥基庚-6-烯酸甲酯的晶型，其特征在于，其X射線粉末衍射圖于2 Θ ±1位置有峰值，所述 2 Θ 為 9.3280,17.4066,17.9806,19.5084,20.2123,21.6525,24.3325、24.6927 和 26.3293。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羥基庚-6-烯酸甲酯的晶型用于制備瑞舒伐他汀或其藥物可接受鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羥基庚-6-烯酸甲酯的晶型的結(jié)晶方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟1:獲得(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羥基庚-6-烯酸甲酯粗品； 步驟2:取所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3, 5- 二羥基庚-6-烯酸甲酯粗品與過量的溶劑混合后獲得第一溶液，結(jié)晶、分離、干燥后即得；
所述溶劑為CV4醇、C3_8酯、C3_8酮、C3_8醚、C6_1(i芳烴、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、水、乙腈中的一種或兩者以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述晶型的結(jié)晶方法，其特征在于，步驟2中所述溶劑為甲醇，乙腈和水的混合物，丙酮、水和MTBE的混合物，甲醇和水的混合物，乙醇和水的混合物，乙醇和MTBE的混合物，乙腈和MTBE的混合物，甲醇和MTBE的混合物，MEK, 4-甲基-2-戊酮、MTBE和甲苯的混合物，乙酸乙酯和石油醚的混合物中的一種或兩者以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的晶型的結(jié)晶方法，其特征在于，步驟2中所述溶劑為MTBE，MEK, 4-甲基-2-戊酮，甲苯，丙酮和水的混合物，乙腈和水，甲醇的混合物中的一種或兩者以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的晶型的結(jié)晶方法，其特征在于，步驟2中所述結(jié)晶具體為取所述第一溶液，加熱至50°C以上，冷卻。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的晶型的結(jié)晶方法，其特征在于，所述冷卻溫度為-20~40°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3, 5-二羥基庚-6-烯酸甲酯的晶型的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟1:獲得(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羥基庚-6-烯酸甲酯粗品； 步驟2:在O~40°C下，取所述(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羥基庚-6-烯酸甲酯的溶液懸浮于過量的第二溶劑中制漿，分離、干燥后即得； 所述第二溶劑選自CV4醇、c3_8酯、c3_8酮、c3_8醚、c6_1(l芳烴、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、乙腈、水。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的晶型的制備方法，其特征在于，所述第二溶劑為甲醇，乙腈和水的混合物，丙酮、水和MTBE的混合物，甲醇和水的混合物，乙醇和水的混合物，乙醇和MTBE的混合物，乙腈和MTBE的混合物，甲醇和MTBE的混合物，MEK, 4-甲基-2-戊酮、MTBE和甲苯的混合物，乙酸乙酯和石油醚的混合物中的一種或兩者以上的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的晶型的制備方法，其特征在于，所述第二溶劑為MTBE，MEK,4-甲基-2-戊酮，甲苯，甲醇和水的混合物，乙酸乙酯和石油醚的混合物中的一種或兩者以上的混合物。
【文檔編號】C07D239/42GK103709107SQ201210379910
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月29日
【發(fā)明者】黃慶云, 黃歡 申請人:安徽省慶云醫(yī)藥化工有限公司