專利名稱：一種順丙烯膦酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種廣譜抗生素磷霉素合成的關(guān)鍵中間體的制備方法，特別是一種順丙烯膦酸的制備方法。
背景技術(shù)：
順丙烯膦酸(cis-Propenylphosphonicacid),縮寫 CPPA,分子式為 C3H7PO3,是合成廣譜抗生素磷霉素的重要中間體。順丙烯膦酸的合成方法,最早是Christensen等人在科學(xué)雜志[Science, 1969，166(1)，123-125]中報(bào)道的方法，使用格氏試劑1_丙炔基溴化鎂和二叔丁氧基磷酰氯反應(yīng)，得到I-丙炔基膦酸二正丁酯，然后甲醇做溶劑，使用Lindlar催化劑催化氫化得到順丙烯膦酸二正丁酯，然后濃鹽酸條件下以丁烯的形式脫掉正丁基得到順丙烯膦酸。 Glamkowski 在 1968 申請(qǐng) GB1237232 (1971)和 J. Org. Chem. , 1970，35 (10)，3510-3512中報(bào)道了另外一種合成方法，冰浴條件下，叔丁醇和三氯化磷反應(yīng)，三乙胺做縛酸劑，苯做溶劑，發(fā)生親核取代，得到氯代亞磷酸二叔丁酯，接著與丙炔醇反應(yīng)，得到二叔丁氧基亞磷酸-2-丙炔酯，然后加熱重排得到丙二烯膦酸二叔丁酯，然后，苯做溶劑，5% Pd/C作為催化劑，催化氫化得到順丙烯膦酸二叔丁酯，最后使用濃鹽酸催化以異丁烯的形式脫掉叔丁基后得到順丙烯磷酸。專利文獻(xiàn)US3597451 (1971)和US3849482 (1974)，也都提到了該方法制備順丙烯膦酸，用于不同的膦酸衍生物的合成。以丙二烯膦酸為原料，催化氫化制備順丙烯膦酸的方法，有很多文獻(xiàn)報(bào)道。鄭州大學(xué)蘇運(yùn)來等人在[化工科技，2005，13(5)，34-38]中報(bào)道了，使用浸潰法，制備了一系列活性組分、質(zhì)量分?jǐn)?shù)不同的催化劑，對(duì)制備催化劑的不同載體進(jìn)行了研究，并且比較了鈀和釕這兩種不同活性組分，制備的催化劑的活性，報(bào)道的催化活性最好的催化劑是5% Pd/C，催化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為50. 45%。蘇運(yùn)來等人還在[鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(理學(xué)版)，2006, 38 (2)，87-100]中，對(duì)催化劑5%Pd/C的制備方法進(jìn)行了研究，對(duì)催化劑制備過程中的一些影響因素進(jìn)行考察，得出催化劑的最佳制備方法，并對(duì)其進(jìn)行表征。制備的催化劑催化反應(yīng)，最高轉(zhuǎn)化率為52. 58%。美國(guó)默克公司的專利文獻(xiàn)US3733356 (1973)中，報(bào)道了兩種制備順丙烯膦酸的合成方法。第一種方法是使用丙炔醇和三氯化磷反應(yīng)，三氯化磷既做反應(yīng)物又做反應(yīng)溶劑，反應(yīng)加熱至74 °C，盡可能快的從三氯化磷液面以下加入丙炔醇，然后升溫至回流。三個(gè)小時(shí)候后反應(yīng)完全，完成了親核取代和重排反應(yīng)，得到丙二烯二膦酰氯和2-丙炔氧基丙二烯膦酰氯。然后減壓蒸餾得到丙二烯二膦酰氯純品，下一步使用苯做溶劑、5%Pd/C催化氫化，得到順丙烯二膦酰氯，最后在0-10 °C條件下，水解得到順丙烯膦酸。專利文獻(xiàn)US3733356 (1973)，另外一種方法是把丙二烯二磷酰氯純品水解，得到丙二烯磷酸，然后用氫氧化鈉轉(zhuǎn)化成鈉鹽，加熱異構(gòu)化得到I-丙炔膦酸二鈉鹽，然后水做溶劑、使用Pd/c催化氫化，得到順丙烯膦酸二鈉鹽，最后使用離子交換的方法得到順丙烯膦酸。
現(xiàn)有技術(shù)制備順丙烯膦酸方法，大都存到得到的順丙烯磷酸純度低，雜質(zhì)多等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種方法更為合理、簡(jiǎn)潔高效的順丙烯膦酸的制備方法。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明是一種順丙烯膦酸的制備方法，其特點(diǎn)是，其步驟如下
(O丙二烯膦酸二叔丁酯的制備； 在冰浴條件下，在三口反應(yīng)容器中，加入體積比為13. 85 13. 95 20 40的三氯化磷與非極性溶劑的混合物，然后滴加體積比為2. 60 3. 20 70 90的丙炔醇與非極性溶劑的混合物，且三氯化磷與丙炔醇的體積比為13. 85 13. 95 :2. 60 3. 20 ;從三口反應(yīng)容器一端往體系中通入IS氣、氮?dú)饣蛘逫S氣，在三口反應(yīng)容器的另一端作為出氣口，用廢堿液吸收，丙炔醇和非極性溶劑的混合物滴加完畢，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，旋蒸，得到二氯代亞磷酸-2-丙炔酯、氯代亞磷酸二 -2-丙炔酯和亞磷酸三-2-丙炔酯的混合物；
冰浴條件下，向反應(yīng)容器中加入以上得到的混合物，加入非極性溶劑，滴加三乙胺，接著滴加叔丁醇，上述混合物、非極性溶劑、三乙胺、叔丁醇的重量體積比為7. 5 8. Og 70 90 ml : 14 15ml :7. O 8. O g ;滴加完畢，室溫?cái)嚢?0 40分鐘，再把體系加熱至回流，回流結(jié)束后把體系旋干，加入適量甲苯，抽濾，然后再用甲苯洗濾餅，濾液濃縮后得到丙二烯膦酸二叔丁酯；
(2)順丙烯膦酸二叔丁酯的制備；
將步驟(I)制得的丙二烯膦酸二叔丁酯、催化劑和甲苯加入氫化釜中，丙二烯膦酸二叔丁酯、催化劑與甲苯的重量體積比為9. 50 11. 00 g :0. 50 I. 20g :150 300ml ;氫氣壓力I. 8 2. 2MPa，催化氫化反應(yīng)至TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全，使用墊有硅藻土的砂芯漏斗抽濾，母液濃縮后，得到順丙烯膦酸二叔丁酯；所述的催化劑選自5%Pd/C、10%Pd/C或者Lindlar催化劑；
(3)順丙烯膦酸的制備；
將步驟(2 )得到的順丙烯膦酸二叔丁酯加入反應(yīng)容器中，加入甲苯，接著加入濃鹽酸或者順丙烯膦酸，順丙烯膦酸二叔丁酯、甲苯與濃鹽酸的重量體積比為9. 7 9. 9 g :70 90ml :0. 4 O. 6 ml，或者順丙烯膦酸二叔丁酯、甲苯與順丙烯膦酸的重量體積比為9. 2 9. 6g 40 60ml 0. I O. 3 ml ;加熱回流3小時(shí)后，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全,旋蒸除去甲苯后,得到成品順丙烯膦酸。以上所述的順丙烯膦酸的制備方法的步驟(I)中，三氯化磷與非極性溶劑的體積比優(yōu)選為13. 90 30的的混合物；丙炔醇與非極性溶劑的體積比優(yōu)選為3. 02 80 ;三氯化磷與丙炔醇的體積比優(yōu)選為13. 90 :3. 02 ;二氯代亞磷酸-2-丙炔酯、氯代亞磷酸二-2-丙炔酯和亞磷酸三-2-丙炔酯的混合物、非極性溶劑、三乙胺、叔丁醇的重量體積比優(yōu)選為7. 84g 80 ml :14. 62ml :7. 44g。以上所述的順丙烯膦酸的制備方法的步驟(2)中，丙二烯膦酸二叔丁酯、催化劑與甲苯的重量體積比優(yōu)選為10. 65 g 0. 50 I. OOg 200ml ;氫氣壓力2. OMPa0
以上所述的順丙烯膦酸的制備方法的步驟(3)中，順丙烯膦酸二叔丁酯、甲苯與濃鹽酸的重量體積比優(yōu)選為9. 8 g80 ml 0. 5 ml，或者順丙烯膦酸二叔丁酯、甲苯與順丙烯膦酸的重量體積比優(yōu)選為9. 4 g 50ml 0.2 ml ;加熱回流3小時(shí)后，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全，旋蒸除去甲苯后，得到成品順丙烯膦酸。以上所述的順丙烯膦酸的制備方法中，所述的非極性溶劑為現(xiàn)有技術(shù)中公開的任何一種非極性溶劑，優(yōu)選二氯甲烷或者氯仿。本發(fā)明方法的合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種順丙烯膦酸的制備方法，其特征在于，其步驟如下 (O丙二烯膦酸二叔丁酯的制備； 在冰浴條件下，在三口反應(yīng)容器中，加入體積比為13. 85 13. 95 20 40的三氯化磷與非極性溶劑的混合物，然后滴加體積比為2. 60 3. 20 70 90的丙炔醇與非極性溶劑的混合物，且三氯化磷與丙炔醇的體積比為13. 85 13. 95 :2. 60 3. 20 ;從三口反應(yīng)容器一端往體系中通入IS氣、氮?dú)饣蛘逫S氣，在三口反應(yīng)容器的另一端作為出氣口，用廢堿液吸收，丙炔醇和非極性溶劑的混合物滴加完畢，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，旋蒸，得到二氯代亞磷酸-2-丙炔酯、氯代亞磷酸二 -2-丙炔酯和亞磷酸三-2-丙炔酯的混合物； 冰浴條件下，向反應(yīng)容器中加入以上得到的混合物，加入非極性溶劑，滴加三乙胺，接著滴加叔丁醇，上述混合物、非極性溶劑、三乙胺、叔丁醇的重量體積比為7. 5 8. Og 70 90 ml : 14 15ml :7. O 8. O g ;滴加完畢，室溫?cái)嚢?20 40分鐘，再把體系加熱至回流，回流結(jié)束后把體系旋干，加入適量甲苯，抽濾，然后再用甲苯洗濾餅，濾液濃縮后得到丙二烯膦酸二叔丁酯； (2)順丙烯膦酸二叔丁酯的制備； 將步驟(1)制得的丙二烯膦酸二叔丁酯、催化劑和甲苯加入氫化釜中，丙二烯膦酸二叔丁酯、催化劑與甲苯的重量體積比為9. 50 11. 00 g :0. 50 1. 20g :150 300ml ;氫氣壓力1.8 2.2MPa，催化氫化反應(yīng)至TLC監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全，使用墊有硅藻土的砂芯漏斗抽濾，母液濃縮后，得到順丙烯膦酸二叔丁酯；所述的催化劑選自5%Pd/C、10%Pd/C或者Lindlar催化劑； (3)順丙烯膦酸的制備； 將步驟(2)得到的順丙烯膦酸二叔丁酯加入反應(yīng)容器中，加入甲苯，接著加入濃鹽酸或者順丙烯膦酸，順丙烯膦酸二叔丁酯、甲苯與濃鹽酸的重量體積比為9. 7 9. 9 g :70 90ml :0. 4 O. 6 ml，或者順丙烯膦酸二叔丁酯、甲苯與順丙烯膦酸的重量體積比為9. 2 9. 6g 40 60ml 0. 1 O. 3 ml ;加熱回流3小時(shí)后，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全,旋蒸除去甲苯后,得到成品順丙烯膦酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的順丙烯膦酸的制備方法，其特征在于，在步驟(I)中，三氯化磷與非極性溶劑的體積比為13. 90 30的的混合物；丙炔醇與非極性溶劑的體積比為3. 02 80 ;三氯化磷與丙炔醇的體積比為13. 90 :3. 02 ;二氯代亞磷酸_2_丙炔酯、氯代亞磷酸二 -2-丙炔酯和亞磷酸三-2-丙炔酯的混合物、非極性溶劑、三乙胺、叔丁醇的重量體積比為 7. 84g :80 ml :14. 62ml :7. 44g。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的順丙烯膦酸的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，丙二烯膦酸二叔丁酯、催化劑與甲苯的重量體積比為10. 65 g :0. 50 1. OOg 200ml ;氫氣壓力2.OMPa。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的順丙烯膦酸的制備方法，其特征在于，在步驟(3)中，順丙烯膦酸二叔丁酯、甲苯與濃鹽酸的重量體積比為9. 8 g80 ml 0.5 ml，或者順丙烯膦酸二叔丁酯、甲苯與順丙烯膦酸的重量體積比為9. 4 g 50ml 0. 2 ml ;加熱回流3小時(shí)后，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全，旋蒸除去甲苯后，得到成品順丙烯膦酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所述的順丙烯膦酸的制備方法，其特征在于，所述的非極性溶劑為二氯甲烷或者氯仿。
全文摘要
本發(fā)明是一種順丙烯膦酸的制備方法，該方法以三氯化磷和丙炔醇為起始原料，使用向反應(yīng)體系中通不與體系發(fā)生反應(yīng)的氣體的方法，以氣體氣流帶走生成的氯化氫，簡(jiǎn)單處理后與叔丁醇反應(yīng)，再加熱重排、催化氫化得到順丙烯膦酸二叔丁酯，最后在酸催化下得到順丙烯膦酸。本發(fā)明方法是一條簡(jiǎn)潔高效的合成路線。該方法設(shè)計(jì)合理，安全性高，可操作性強(qiáng)，得率高。
文檔編號(hào)C07F9/38GK102850394SQ20121038134
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月10日
發(fā)明者姜申德, 張軍輝, 許超 申請(qǐng)人:江蘇海佳化工有限公司