專利名稱：一種dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的合成方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)常用的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)抑制劑是胞嘧啶類似物5_氮胞苷(5-azacytidine)和衍生物(5-aza-2_Deoxycytidine)等等,這類化合物可用于治療外遺傳突變引發(fā)的腫瘤，目前許多化合物已經(jīng)分別進(jìn)入了 I期，II期，III期臨床階段。已證實(shí)5-氮胞苷在體內(nèi)，外均可以使大多數(shù)高甲基化的腫瘤相關(guān)基因去甲基化恢復(fù)表達(dá)而抑制腫瘤。5-氮胞苷為三核苷酸磷酸化的衍生物，在DNA復(fù)制時(shí)競(jìng)爭性地與DNMT結(jié)合，導(dǎo)致DNA合成時(shí)缺乏DNMT，使基因序列去甲基化，這一與結(jié)構(gòu)相關(guān)的抑制機(jī)理，引發(fā)了不可避免的細(xì)胞毒性，形成的蛋白質(zhì)-DNA的復(fù)合體可導(dǎo)致惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降等多種臨床不良發(fā)應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)中人們還發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用這種DNMT抑制劑，會(huì)增加小鼠基因組的不穩(wěn)定性，同時(shí)此類藥物水溶性差，制成藥物處理復(fù)雜，這些都在很大程度上限制了其臨床應(yīng)用。近年來，由于5-氮胞苷等傳統(tǒng)抑制劑的諸多缺陷，激勵(lì)著人們不斷尋求出新型具有抑制活性的化合物。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾類新的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，但它們?cè)谡w數(shù)量上還是很有限的。對(duì)大多數(shù)化合物來說，對(duì)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制活性，并不是它們的主要活性，這就對(duì)它們作用的特異性提出了質(zhì)疑。尋求具有獨(dú)特抑制活性的化合物，成為人們新的目標(biāo)。2005年，Siedlecki等利用人類DNMTl的三維立體模型和計(jì)算機(jī)輔助分子對(duì)接、評(píng)價(jià)系統(tǒng)，從國際癌癥研究中心數(shù)據(jù)庫的千種化合物中篩選出具有顯著抑制活性化合物2-(1, 3- 二氧代-1，3- 二氫-2H-異吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的合成方法，其特征在于，該方法為以色氨酸和鄰苯二甲酸酐為原料，經(jīng)?；磻?yīng)制得化合物2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸，反應(yīng)方程式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的合成方法，其特征在于，所述?；磻?yīng)中采用丙酮作為反應(yīng)溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的合成方法，其特征在于，所述?；磻?yīng)中色氨酸和鄰苯二甲酸酐的摩爾比為I : I I. 4。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的合成方法，其特征在于，所述?；磻?yīng)中色氨酸和鄰苯二甲酸酐的摩爾比為I : 1.1。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的合成方法，其特征在于，所述酰化反應(yīng)中采用吡啶或三乙胺作為催化劑，催化劑的用量為色氨酸的O. 3 I倍摩爾量；所述?；磻?yīng)中采用乙酸酐作為脫水劑，脫水劑的用量為色氨酸的I 2倍摩爾量。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的合成方法，其特征在于，所述催化劑的用量為色氨酸的O. 5倍摩爾量；所述脫水劑的用量為色氨酸的I. 5倍摩爾量。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的合成方法，其特征在于，所述?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度為50°C 60°C，反應(yīng)時(shí)間為3h 5h。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的合成方法，該方法為以色氨酸和鄰苯二甲酸酐為原料，經(jīng)?；磻?yīng)制得化合物2-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸。本發(fā)明原料便宜易得，合成路線簡單，通過向反應(yīng)體系中加入催化劑中和反應(yīng)過程中生成的酸，提高了反應(yīng)速率；另外，通過向反應(yīng)體系中加入脫水劑，大大降低了反應(yīng)溫度，同時(shí)加快了反應(yīng)速率。采用該方法合成2-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚)-3-(1H-吲哚)丙酸，產(chǎn)率可達(dá)80%以上。
文檔編號(hào)C07D209/48GK102863372SQ201210396129
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2012年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月17日
發(fā)明者趙紅巖, 劉建利, 王漢屏 申請(qǐng)人:陜西學(xué)前師范學(xué)院