專利名稱：一種高收率延胡索酸泰妙菌素的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于生物制藥合成技術領域，特別是涉及一種高收率延胡索酸泰妙菌素的制備方法。
背景技術：
延胡索酸泰妙菌素(Tiamulin fumarate)是通過發(fā)酵產生截短側耳素后，再經過半合成，成鹽最終制備的一種雙職類(pluromulin)抗生素。它通過抑制微生物核糖體內感受性蛋白質的合成而起到抑菌作用。該產品在高濃度下有殺菌作用，在PH8. 5^9. O環(huán)境中殺菌作用最強。泰妙菌素是第一個動物專用的截短側耳素類抗生素，在獸藥行業(yè)及畜 禽疾病防治方面有著非常廣泛的應用前景。延胡索酸泰妙菌素的生產工藝是首先采用側耳菌(Pleurotus mutilus)或帕氏側耳菌發(fā)酵得到截短側耳素發(fā)酵液，從發(fā)酵液中提取截短側耳素，再以截短側耳素為原料經磺化反應、胺化反應，最后成鹽得到延胡索酸延胡索泰妙菌素。多數制藥企業(yè)均采用此工藝制備延胡索酸泰妙菌素，但該工藝由于合成步驟較多，后工序處理繁瑣，導致產品收率較低。目前國內外大多數制藥企業(yè)延胡索酸泰妙菌素的收率大約在110%左右。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于克服上述現(xiàn)有技術的缺陷，提供一種對延胡索酸泰妙菌素的合成過程進行優(yōu)化，確定合成過程的最佳投料比，在保證產品質量的前提下，提高產品收率的高收率延胡索酸泰妙菌素的制備方法。為實現(xiàn)上述目的所采取的技術方案如下
一種高收率延胡索酸泰妙菌素的制備方法，其特征在于其工藝步驟為首先向截短側耳素酮萃取液中添加其摩爾質量的I. I - I. 3倍的對甲苯磺酰氯，在PH9-10、攪拌狀態(tài)下進行磺化反應，用純水洗滌后，依次向該磺化產物中加入其摩爾質量I 一 2倍的季銨鹽和其摩爾質量I. 3 — I. 4倍的二乙胺基乙硫醇，在pH9 — 10、50 — 60°C條件下進行胺化反應,后加水萃取，棄去水相，酮相經膜過濾后，真空濃縮至原體積的60-70%，最后加入甲醇和富馬酸進行成鹽反應后得到延胡索酸泰妙菌素。在磺化反應前，截短側耳素酮萃取液首先用膜過濾，然后在攪拌狀態(tài)下以5°C /h的速度將溶液緩慢降溫至15-20°C。上述膜過濾采用O. 2 μ m濾膜。上述磺化反應30-40分鐘。上述用純水洗滌是指用5-6倍體積的純水洗滌2次。上述胺化反應I小時。上述加水萃取是指加4-5倍體積的水萃取。上述加入甲醇和富馬酸進行成鹽反應是指向濃縮液中加入4-5倍體積的90%_95%甲醇溶液和濃縮液質量I. 2-1. 5倍的富馬酸，在攪拌下結晶，控制結晶溫度在0-5°C。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果如下
I、提高了反應收率本發(fā)明改變了磺化反應及胺化反應的投料比，通過優(yōu)化反應比例，確定了最佳投料比例，使最終延胡索酸泰妙菌素的質量收率達到115%-120%。與目前大多數制藥廠現(xiàn)有工藝相比，在穩(wěn)定產品質量的同時，使反應收率提高了 5%-15%，從而增加了一定的產值。2、生產過程中減少了二乙胺基乙硫醇的使用，提取和萃取所采用的甲醇和酮均可以回收利用，減少了對環(huán)境的危害。3、降低了生產成本通過改變反應投料比，降低了原料及二乙胺基乙硫醇的使用量，使生產成本降低了 15-20元/kg。綜上所述，本發(fā)明解決了現(xiàn)有生產中產品收率低的問題，在保證產品質量的前提 下，提高了產品收率，使最終產品質量收率達到115%_120%。.生產過程中減少了二乙胺基乙硫醇的使用，降低了生產成本，具有一定的發(fā)展前景。
具體實施例方式下面用實例予以說明本發(fā)明，應該理解的是，實例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。本發(fā)明的范圍與核心內容依據權利要求書加以確定。下述截短側耳素酮萃取液是由高等真菌擔子菌側耳屬/7Zetfroiw1S mutilus經種選育、三級發(fā)酵制得截短側耳素發(fā)酵液，發(fā)酵液經預處理后，過濾得截短側耳素干菌絲，再用丙酮浸提，得截短側耳素酮萃取液。實施例I I、磺化反應
取截短側耳素酮萃取液，經O. 2 μ m膜過濾后，在攪拌的狀態(tài)下以5°C /h的速度將溶液緩慢降溫至15°C。向溶液中添加I. I倍摩爾質量的對甲苯磺酰氯，同時向內添加40%的NaOH溶液，使其pH控制在9. O。充分攪拌30分鐘后，將溶液用5_6倍體積的純水洗滌2次。2、胺化反應
向酮相中依次加入季銨鹽和二乙胺基乙硫醇，加入季銨鹽的摩爾質量為磺化產物摩爾質量的I倍，加入二乙胺基乙硫醇的摩爾質量為為磺化產物的I. 3倍。加入溶液體積2倍40%的NaOH溶液，控制pH為9. O、反應溫度為50°C，充分反應lh。反應完全后加4倍體積的水萃取，棄去水相，酮相經O. 2 μ m膜過濾后，真空濃縮至原體積的60%。3、成鹽反應
向濃縮液中加入4倍體積的甲醇溶液，投加濃縮液質量I. 2倍的富馬酸，在攪拌下結晶，控制結晶溫度在5 °C。最終延胡索酸泰妙菌素質量收率為116. 1%。實施例2
I、磺化反應
取截短側耳素酮萃取液，經O. 2 μ m膜過濾后，在攪拌的狀態(tài)下以5°C /h的速度將溶液緩慢降溫至17°C。向溶液中添加I. 2倍摩爾質量的對甲苯磺酰氯，同時向內添加40%的NaOH溶液，使其pH控制在9. 5。充分攪拌反應35分鐘后，將溶液用5倍體積的純水洗滌2次。
2、胺化反應
向酮相中依次加入季銨鹽和二乙胺基乙硫醇，加入季銨鹽的摩爾質量為磺化產物摩爾質量的I. 5倍，加入二乙胺基乙硫醇的摩爾質量為為磺化產物的I. 35倍。加入溶液體積
2.5倍40%的NaOH溶液，控制pH9. 5、反應溫度為55°C，充分反應lh。反應完全后加4. 5倍體積的水萃取，棄去水相,酮相經O. 2 μ m膜過濾后，真空濃縮至原體積的65%。3、成鹽反應
向濃縮液中加入4. 5倍體積的甲醇溶液，投加濃縮液質量I. 35倍的富馬酸，在攪拌下結晶，控制結晶溫度在5°C。最終延胡索酸泰妙菌素質量收率為120. 8%。實施例3· I、磺化反應
取截短側耳素酮萃取液，經O. 2 μ m膜過濾后，在攪拌的狀態(tài)下以5°C /h的速度將溶液緩慢降溫至20°C。向溶液中添加I. 3倍摩爾質量的對甲苯磺酰氯，同時向內添加40%的NaOH溶液，使其pH控制在10. O。充分攪拌40分鐘后，將溶液用6倍體積的純水洗滌2次。2、胺化反應
向酮相中依次加入季銨鹽和二乙胺基乙硫醇，加入季銨鹽的摩爾質量為磺化產物摩爾質量的2倍，加入二乙胺基乙硫醇的摩爾質量為為磺化產物的I. 5倍。加入溶液體積3倍40%的NaOH溶液，控制ρΗΙΟ. O、反應溫度為60°C，充分反應lh。反應完全后加5倍體積的水萃取，棄去水相，酮相經O. 2 μ m膜過濾后，真空濃縮至原體積的70%。3、成鹽反應
向濃縮液中加入5倍體積的甲醇溶液，投加濃縮液質量I. 5倍的富馬酸，在攪拌下結晶，控制結晶溫度在5 °C。最終延胡索酸泰妙菌素質量收率為119. 3%。
權利要求
1.一種高收率延胡索酸泰妙菌素的制備方法，其特征在于其工藝步驟為首先向截短側耳素酮萃取液中添加其摩爾質量的I. I 一 I. 3倍的對甲苯磺酰氯，在PH9-10、攪拌狀態(tài)下進行磺化反應，用純水洗滌后，依次向該磺化產物中加入其摩爾質量I 一 2倍的季銨鹽和其摩爾質量I. 3 - I. 4倍的二乙胺基乙硫醇，在pH9 - 10,50 一 60°C條件下進行胺化反應，后加水萃取，棄去水相，酮相經膜過濾后，真空濃縮至原體積的60-70%，最后加入甲醇和富馬酸進行成鹽反應后得到延胡索酸泰妙菌素。
2.按照權利要求I所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制備方法，其特征是在磺化反應前，截短側耳素酮萃取液首先用膜過濾，然后在攪拌狀態(tài)下以5°C /h的速度將溶液緩慢降溫至15-20°C。
3.按照權利要求I或2所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制備方法，其特征是上述膜過濾采用O. 2 μ m濾膜。
4.按照權利要求I所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制備方法，其特征是上述磺化反應30-40分鐘。
5.按照權利要求I所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制備方法，其特征是上述用純水洗滌是指用5-6倍體積的純水洗滌2次。
6.按照權利要求I所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制備方法，其特征是上述胺化反應I小時。
7.按照權利要求I所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制備方法，其特征是上述加水萃取是指加4_5倍體積的水萃取。
8.按照權利要求I所述的高收率延胡索酸泰妙菌素的制備方法，其特征是上述加入甲醇和富馬酸進行成鹽反應是指向濃縮液中加入4-5倍體積的90%-95%甲醇溶液和濃縮液質量I. 2-1. 5倍的富馬酸，在攪拌下結晶，控制結晶溫度在0-5°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高收率延胡索酸泰妙菌素的制備方法，該方法首先向截短側耳素酮萃取液中添加其摩爾質量的1.1－1.3倍的對甲苯磺酰氯，在pH9-10、攪拌狀態(tài)下進行磺化反應，用純水洗滌后，依次向該磺化產物中加入其摩爾質量1－2倍的季銨鹽和其摩爾質量1.3－1.4倍的二乙胺基乙硫醇，在pH9－10、50－60℃條件下進行胺化反應，后加水萃取，棄去水相，酮相經膜過濾后，真空濃縮至原體積的60-70%，加入甲醇和富馬酸進行成鹽反應后得到延胡索酸泰妙菌素。該工藝在保證產品質量的前提下，提高了產品收率，使最終產品質量收率達到115%-120%。生產過程中減少了二乙胺基乙硫醇的使用，降低了生產成本，具有一定的發(fā)展前景。
文檔編號C07C319/20GK102875432SQ201210396810
公開日2013年1月16日 申請日期2012年10月18日 優(yōu)先權日2012年10月18日
發(fā)明者王 義, 任勇, 王彬, 周麗娜 申請人:寧夏泰瑞制藥股份有限公司