專(zhuān)利名稱(chēng)：2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑類(lèi)化合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2，5- 二芳基-1，3，4-噁二唑類(lèi)化合物及其制備和應(yīng)用，應(yīng)用是指可將其作為果糖-I，6- 二磷酸酯酶(簡(jiǎn)稱(chēng)FBPase)抑制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的重大疾病之一。流行病學(xué)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明至2010年，全世界糖尿病患者約2. 85億，且近年來(lái)發(fā)病人數(shù)呈快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，預(yù)計(jì)到2030年，患病人數(shù)可能達(dá)到2010年的兩倍。同樣來(lái)自2010年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，中國(guó)的糖尿病患者數(shù)超過(guò)了9200萬(wàn)，即成年人中大約有十分之一患有糖尿病，且另有I. 48億人臨床顯示出初期癥狀，成為了糖尿病高危人群。由于成因不同，糖尿病可分為四類(lèi)，S卩1型、II型、妊娠糖尿病及其他類(lèi)型。I型糖尿病因胰腺中β細(xì)胞被自身免疫系統(tǒng)攻擊導(dǎo)致不能正常分泌胰島素，因此I型糖尿病也被稱(chēng)為胰島素依賴(lài)型，多見(jiàn)于兒童或青少年。II型糖尿病以胰島素抵抗(即體內(nèi)組織對(duì)胰島素的敏感性降低)為特征，同時(shí)也伴隨著胰島素的分泌不足。而胰島素是胰腺β細(xì)胞分泌的人體內(nèi)唯一的降血糖激素，在維持人體正常血糖水平中扮演多種關(guān)鍵角色，如促進(jìn)葡萄糖從血液到細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)、加速糖原合成、抑制糖原分解、加速糖的有氧氧化、減少糖異生、減緩脂肪動(dòng)員促進(jìn)葡萄糖利用等。人體外周組織，如肌肉、脂肪等對(duì)胰島素促進(jìn)葡萄糖的吸收、轉(zhuǎn)化、利用發(fā)生了抵抗將導(dǎo)致血糖的升高，即使胰島素分泌足夠。因此，II型糖尿病也被稱(chēng)為非胰島素依賴(lài)型，占到糖尿病患者的90%以上。研究證實(shí)，造成II型糖尿病人血糖異常升高的直接且主要的原因是內(nèi)源性葡萄糖生成量的增加。內(nèi)源性葡萄糖的生成有兩條途徑一，糖異生作用(GNG) ;二，糖原分解作用。其中，糖異生被進(jìn)一步證實(shí)是造成肝臟中葡萄糖過(guò)量生成的主要元兇。通過(guò)糖異生，三碳底物在多步酶促反應(yīng)作用后轉(zhuǎn)化成葡萄糖(三碳底物主要為丙酮酸和甘油，而乳酸、丙氨酸等底物通過(guò)生成丙酮酸參與到糖異生過(guò)程)。因而，抑制糖異生過(guò)程成為抑制葡萄糖生成進(jìn)而控制血糖水平從而治療糖尿病的有效途徑。其中果糖-1，6- 二憐酸酯酶(fructose-l, 6-bisphosphatase,簡(jiǎn)稱(chēng) FBPase)是 GNG過(guò)程的限速酶，參與所有三碳底物通過(guò)GNG生成葡萄糖過(guò)程，它催化1，6- 二磷酸果糖脫去一分子磷酸生成6-磷酸果糖,被認(rèn)為是抑制糖異生水平的理想分子祀標(biāo)(Drug DiscoveryToday:Therapeutic Strategies 2007,4，103)。Metabasis Therapeutics 公司和 Dachii Sankyo 公司研究 FBPase 的天然變構(gòu)抑制劑AMP為先導(dǎo)，通過(guò)系統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)的方法成功得到了候選藥物MB07803等系列高活性FBPase抑制劑已進(jìn)入臨床研究，但是因AMP類(lèi)似物存在和其它與AMP結(jié)合的酶(如腺苷激酶，腺苷酸激酶，AMP脫氨酶，糖原磷酸化酶和磷酸果糖激酶)作用的可能，給這類(lèi)化合物的研究帶了潛在的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)報(bào)道的不含磷酸基團(tuán)的非AMP類(lèi)似物也表現(xiàn)出了對(duì)FBPase較好的抑制活性(J. Med. Chem. 2002, 45, 3865 ；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1811 ；Bioorg. Med.Chem. Lett. 2008，18，4708.)，且部分化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性能優(yōu)異，這類(lèi)小分子的非AMP類(lèi)物成為了 FBPase研究的主流方向。但報(bào)道的化合物種類(lèi)有限，且因活性及生物利用度不佳等問(wèn)題尚無(wú)藥物進(jìn)入臨床研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是推出將2，5- 二芳基-1，3，4-噁二唑類(lèi)化合物作為FBPase抑制
劑，該類(lèi)化合物具有如下結(jié)構(gòu)通式
權(quán)利要求
1. 一種2，5- 二芳基-1，3，4-噁二唑類(lèi)化合物，其特征是該類(lèi)化合物具有如下結(jié)構(gòu)式
2. —種權(quán)利要求I所述的2，5- 二芳基-1，3，4-噁二唑類(lèi)化合物的制備方法，其特征是通過(guò)以下步驟制得，
3.—種權(quán)利要求I所述的2，5- 二芳基-1，3，4-噁二唑類(lèi)化合物的應(yīng)用方法，其特征是該化合物I在制備治療II型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑類(lèi)化合物及其制備和應(yīng)用。先以4-位R1取代和3-位R2取代的苯甲酸為原料與間硝基苯甲酰肼在二氯甲烷或四氫呋喃中縮合得到雙酰肼i；再將雙酰肼i在乙腈中以三氯氧磷為脫水試劑分子內(nèi)脫水環(huán)合得到含噁二唑環(huán)的中間體ii；接著中間體ii在雷尼鎳催化下常壓加氫還原硝基，得到氨基物iii；最后氨基物iii與乙酸酐，或3,4-二甲氧基苯乙酸在縛酸劑作用下縮合得到2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑類(lèi)化合物I。所述的2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑類(lèi)化合物I在制備治療Ⅱ型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D271/107GK102924399SQ201210405000
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月22日
發(fā)明者李佳, 湯杰, 李靜雅, 何海兵, 高立信, 楊帆, 楊玲玲, 阿卜杜拉·玉蘇普 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所, 華東師范大學(xué)