一種非布索坦中間體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種非布索坦中間體及其制備方法。本發(fā)明的非布索坦中間體為式IV所示的化合物：式IV。由本發(fā)明的制備非布索坦中間體的方法以及通過該非布索坦中間體制備非布索坦的方法得到的非布索坦的收率較高，可高達(dá)90%以上，并且所得的非布索坦的純度高，可高達(dá)99%以上。此外，在本發(fā)明的制備非布索坦中間體的方法以及通過該非布索坦中間體制備非布索坦的方法中可避免使用劇毒氰化物，并且該方法中所用的脫水劑環(huán)保經(jīng)濟(jì)，適合應(yīng)用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種非布索坦中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物的化學(xué)合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種新的非布索坦中間體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]痛風(fēng)是由于體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸過多而導(dǎo)致的高尿酸血癥，一直以來都是引起致殘性麻痹的重要原因之一，近年來其發(fā)病率一直呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)。尿酸的生成是一個(gè)很復(fù)雜的過程，需要一些本酶的參與，其中黃嘌呤氧化酶是一種主要的促進(jìn)尿酸合成的酶。
[0003]非布索坦是一種選擇性抑制黃嘌呤氧化酶活性的抑制劑，能有效地降低痛風(fēng)病患者體內(nèi)尿酸的水平，其英文名為=Febuxostat,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示，化學(xué)名為:2_(3_氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，CAS編號(hào):144060-53-7。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種非布索坦中間體，其中，所述的非布索坦中間體為式IV所示的化合物:
2.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布索坦中間體的方法，所述方法包括: 使式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸芐酯與式III所示的格氏試劑發(fā)生如下所示的格氏反應(yīng)，得到式IV所示的化合物:


3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述的格氏反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20°C至15°C，優(yōu)選為-10°C至(TC。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述的格氏反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)，優(yōu)選為2-5小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸芐酯與式III所示的格氏試劑的摩爾比為(1-1.3):1,優(yōu)選為1:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述的格氏反應(yīng)是在非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行的，所述的非質(zhì)子性溶劑優(yōu)選選自四氫呋喃、乙醚或苯，更優(yōu)選為四氫呋喃。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述的格氏反應(yīng)是用質(zhì)子性試劑進(jìn)行淬滅的，所述質(zhì)子性試劑優(yōu)選選自:I重量％的鹽酸水溶液或10重量％的氯化銨水溶液，更優(yōu)選為10重量％的氯化銨水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，式III所示的格氏試劑是通過使式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與活性金屬M(fèi)發(fā)生如下所示的反應(yīng)而制備得到的:
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與活性金屬M(fèi)的摩爾比為1: (1.1-5)，更優(yōu)選為1: (1.1-2)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與活性金屬M(fèi)的反應(yīng)溫度為(TC至70°C，優(yōu)選為10°C至50°C。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與活性金屬M(fèi)的反應(yīng)時(shí)間為1-20小時(shí)，優(yōu)選為4-10小時(shí)。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與活性金屬M(fèi)的反應(yīng)是在非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行的，所述的非質(zhì)子性溶劑優(yōu)選選自乙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃，更優(yōu)選為四氫呋喃。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與活性金屬M(fèi)的反應(yīng)是在引發(fā)劑的作用下進(jìn)行的，所述的引發(fā)劑優(yōu)選為碘、1，2- 二溴乙烷或碘甲烷，更優(yōu)選為碘。
14.根據(jù) 權(quán)利要求8所述的方法，其中，式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與引發(fā)劑的重量比為(20-100):1，更優(yōu)選為(40-60):1。
【文檔編號(hào)】C07D277/56GK103788011SQ201210431710
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2012年11月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月1日
【發(fā)明者】王威, 徐虹, 張錚, 任娟 申請(qǐng)人:北大方正集團(tuán)有限公司, 北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)西南合成制藥股份有限公司, 北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)有限公司