一種制備非布索坦的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種制備非布索坦的方法。本發(fā)明方法包括：使式V所示的化合物在水解催化劑的存在下進(jìn)行如下所示的水解反應(yīng)，以得到所述的非布索坦：由本發(fā)明的制備非布索坦中間體的方法以及通過該非布索坦中間體制備非布索坦的方法得到的非布索坦的收率較高，可高達(dá)90%以上，并且所得的非布索坦的純度高，可高達(dá)99%以上。此外，在本發(fā)明的制備非布索坦中間體的方法以及通過該非布索坦中間體制備非布索坦的方法中可避免使用劇毒氰化物，并且該方法中所用的脫水劑環(huán)保經(jīng)濟(jì)，適合應(yīng)用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種制備非布索坦的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物的化學(xué)合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種新的制備非布索坦的方法?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]痛風(fēng)是由于體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸過多而導(dǎo)致的高尿酸血癥，一直以來都是引起致殘性麻痹的重要原因之一，近年來其發(fā)病率一直呈現(xiàn)上升的趨勢。尿酸的生成是一個(gè)很復(fù)雜的過程，需要一些本酶的參與，其中黃嘌呤氧化酶是一種主要的促進(jìn)尿酸合成的酶。
[0003]非布索坦是一種選擇性抑制黃嘌呤氧化酶活性的抑制劑，能有效地降低痛風(fēng)病患者體內(nèi)尿酸的水平，其英文名為=Febuxostat,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示，化學(xué)名為:2_(3_氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，CAS編號:144060-53-7。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種制備非布索坦的方法，其中，所述的非布索坦如式I所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的水解催化劑與式V所示的化合物的摩爾比為(1-10):1 ;更優(yōu)選為(1-5):1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的水解催化劑為堿；優(yōu)選地，所述的堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50°C至80°C;更優(yōu)選為65°C至75 °C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的水解反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1-8小時(shí)；更優(yōu)選為2-5小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，式V所示的化合物是通過使式IV所示的化合物在脫水劑的存在下進(jìn)行如下所示的脫水反應(yīng)而制備得到的:
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述的脫水劑為酸性脫水劑；所述的酸性脫水劑優(yōu)選選自:三氯氧磷、氯化亞砜、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐或五氧化二磷；更優(yōu)選為三氯氧磷或氯化亞砜。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述的脫水反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10°C至100°C；優(yōu)選為50°C至70°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述的脫水反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)；優(yōu)選為2-6小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述的脫水劑與式IV所示的化合物的摩爾比為(2-20):1 ;優(yōu)選為(4-7):1。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，式IV所示的化合物是通過使式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸芐酯與式III所示的格氏試劑發(fā)生如下所示的格氏反應(yīng)而制備得到的:
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述的格氏反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20°C至15°C，優(yōu)選為-10°C至(TC。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述的格氏反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)，優(yōu)選為2-5小時(shí)。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸芐酯與式III所示的格氏試劑的摩爾比為(1-1.3):1,優(yōu)選為1:1。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述的格氏反應(yīng)是在非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行的，所述的非質(zhì)子性溶劑優(yōu)選選自四氫呋喃、乙醚或苯，更優(yōu)選為四氫呋喃。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述的格氏反應(yīng)是用質(zhì)子性試劑進(jìn)行淬滅的，所述質(zhì)子性試劑優(yōu)選選自:1重量％的鹽酸水溶液或10重量％的氯化銨水溶液，更優(yōu)選為10重量％的氯化銨水溶液。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，式III所示的格氏試劑是通過使式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與活性金屬M(fèi)發(fā)生如下所示的反應(yīng)而制備得到的:
【文檔編號】C07D277/56GK103788012SQ201210431825
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年11月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月1日
【發(fā)明者】王威, 徐虹, 張錚, 任娟 申請人:北大方正集團(tuán)有限公司, 北大國際醫(yī)院集團(tuán)西南合成制藥股份有限公司, 北大國際醫(yī)院集團(tuán)有限公司