一種鹽酸多奈哌齊的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種鹽酸多奈哌齊制備的方法。將5,6-二甲氧基-2-（4-哌啶基甲基）-1-茚酮（C17H23NO3）或其有機酸、無機酸鹽，有機溶劑，堿溶液，相轉(zhuǎn)移催化劑加入反應(yīng)器中，在一定溫度下滴加溴化芐；待反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)產(chǎn)物溶解在溶劑中酸化就得到鹽酸多奈哌齊。該制備方法選擇性高，反應(yīng)迅速，該方法總收率超過90%，操作簡便，條件緩和，成本低，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種鹽酸多奈哌齊的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種鹽酸多奈哌齊的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸多奈哌齊是FDA批準(zhǔn)的用于治療老年癡呆的第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑，用于治療阿爾茨海默氏癥。它由日本衛(wèi)材制藥有限公司于1989年研發(fā)成功，于1996年11月獲FDA批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默氏病，1997年I月首先在美國上市，1999年10月在中國上市，現(xiàn)己在世界30多個國家上市。其療效己被英國，美國，日本等多個國家臨床實驗證實。多奈呱齊是有選擇性的，可逆的非競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑，可抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的降解，激活中樞膽堿能系統(tǒng)，從而減輕膽堿能傳遞受損導(dǎo)致的神經(jīng)元變性。多奈呱齊對腦中神經(jīng)元的乙酞膽堿酯酶具有高度的選擇性，而對消化道和心臟中的乙酰膽堿酯酶沒有顯著的抑制作用，相對于第一代乙酰膽堿酯酶抑制劑他克林，具有劑量小(5 — 10mg)，副作用低，長效(半衰期70小時，每日只需服用一次)，費用低等優(yōu)點，是治療輕、中度AD更有價值的藥物。近來，研究發(fā)現(xiàn)多奈呱齊對腦血管性癡呆也有效，進(jìn)一步擴大了該藥的適應(yīng)癥。
[0003]文獻(xiàn)報道合成多奈哌齊方法主要有二大類:
方法一:EP0711756A1將5，6- 二甲氧基_2_ (4-吡啶基亞甲基)-1-茚酮與溴化芐反應(yīng)生成季銨鹽后，再用氧化鉬催化氫化得到多奈哌齊，反應(yīng)通式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸多奈哌齊的制備方法，其步驟包括: 步驟一、縮合反應(yīng),反應(yīng)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶基甲基)-1_茚酮鹽為5，6- 二甲氧基-2- (4-哌啶基甲基)-1_茚酮的有機酸或無機酸鹽；其中無機酸為硝酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸；有機酸為甲酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、苯甲酸、富馬酸、馬來酸等有機酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于該制備方法操作如下:將物質(zhì)A、有機溶劑、堿溶液、相轉(zhuǎn)移催化劑加入反應(yīng)器中，在一定溫度下滴加溴化芐；待反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)產(chǎn)物溶解在溶劑中進(jìn)行酸化就得到鹽酸多奈哌齊； 物質(zhì)A與溴芐的摩爾比例1:1~1: 2。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所用溶劑為氯代烷烴、甲苯、二甲苯或醚類，其中氯代烷烴選自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2 二氯乙烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽、或聚乙二醇，催化劑量與物質(zhì)A的重量比為1:100~5:100。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽或聚乙二醇；季銨鹽為四丁基溴化銨，十六烷基季三甲基溴化銨，三乙基芐基溴化銨等；聚乙二醇選自:聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000，聚乙二醇2000。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述堿溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉，碳酸鉀的堿溶液或強堿弱酸鹽的堿性溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于上述反應(yīng)溫度為O~40攝氏度。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于上述反應(yīng)中酸化所用的溶劑選自乙酸乙酯，乙酸甲酯、乙酸丁酯，丁酸丁酯等酯類，甲苯、二甲苯或醚類。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于上述反應(yīng)中所用酸化成鹽步驟中:利用乙酰氯和無水乙醇反應(yīng)產(chǎn)生的氯化氫與多奈哌齊生成鹽酸多奈哌齊，乙酰氯和無水乙醇的摩爾比例為1: 1~1:30。
【文檔編號】C07D211/32GK103804280SQ201210438887
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月7日
【發(fā)明者】張健, 孫錦光, 胡正學(xué), 王雪月 申請人:丁林洪