專利名稱：一種鹽酸環(huán)苯扎林的制備方法
一種鹽酸環(huán)苯扎林的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物合成和有機化合物合成制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種鹽酸環(huán)苯扎林的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸環(huán)苯扎林(cyclobenzaprinehydrochloride),化學(xué)名為 5_ (3_ 二甲胺基亞丙基)二苯并[a，d]環(huán)庚烯鹽酸鹽，是美國Merck公司研發(fā)的肌肉松馳劑，現(xiàn)已在多國上市，商品名Flexeril，臨床用于緩解肌肉痙攣及伴隨的骨骼肌劇烈疼痛?？梢跃徑饧毙约∪夤趋兰膊。饶┥沂軅?，而對其他結(jié)締組織所引起的不適和疼痛也有極大的功效。本品起效快，解痙作用好，不良反應(yīng)小，是該類病痛的首選藥物。
鹽酸環(huán)苯扎林的制備，文獻已經(jīng)報道了好幾種方法Winthrop SO, DavisMA, MyersGS, etal.New psychotropicagents. Derivatives ofdibenzo[a, d] -I,4-cycloheptadiene[J]. J Org Chem, 1962,27 :230-240 ；Vilani FJ. 5-(31 -Dimethylamino-21 -methylpropyI)dibenzocycloheptenes US,3409640[P]. 1968-11-05. (CA1969,70 68009);陳軍、張現(xiàn)濤、何盛江等，鹽酸環(huán)苯扎林的合成，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2008,39(8)；盡管目前報道的文獻所述方法不盡相同，但大都使用了格氏反應(yīng)，但格氏反應(yīng)條件苛刻、危險性大、成本較高、去除繁瑣。而其它幾種改良的方法又存在反應(yīng)雜質(zhì)多，后處理繁雜，目標(biāo)產(chǎn)物純度低等問題，因而都不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種鹽酸環(huán)苯扎林的制備方法，目的在于解決了文獻所述方法存在的主要問題，特別是免去了格氏反應(yīng)，生產(chǎn)周期短，條件溫和，收率高且目標(biāo)產(chǎn)物純度高。方法簡單易行，簡捷快速、高效節(jié)能、適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明在鹽酸環(huán)苯扎林的合成過程中，利用電化學(xué)方法形成自由基負(fù)離子，從而引發(fā)反應(yīng)。免去了格氏反應(yīng)，同時使用了反應(yīng)條件溫和的磷酸酯碳負(fù)離子作為wittig試劑，解決了鹽酸環(huán)苯扎林制備過程中反應(yīng)條件苛刻、操作不易控制及成本偏高的難題。本發(fā)明簡單易行，簡捷快速、高效節(jié)能、適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明是以5H-二苯并[a,d]環(huán)庚三烯_5_酮為起始物料,經(jīng)過wittig反應(yīng)得到環(huán)苯扎林，然后通入干燥氯化氫生成環(huán)苯扎林的鹽酸鹽，經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶而成純品鹽酸環(huán)苯扎林。具體為1、wittig試劑的制備向反應(yīng)釜中加入50L1，3_ 二溴丙烷，攪拌，氮氣保護，然后緩慢加入含有三乙氧基磷的苯溶液，加熱回流，將溫度降到0°c。過濾，減壓濃縮至干。向其中加入含二甲基胺的無水乙醇溶液，攪拌，氮氣保護，室溫攪拌10h，減壓去除無水乙醇及過量的二甲基胺，然后以二氯甲烷稀釋并以無水硫酸鎂干燥。過濾，30°c下的氮氣流干燥后得到wittig試劑。2、環(huán)苯扎林的制備向反應(yīng)爸中加入wittig試劑,加無水苯,攪拌，氮氣保護，將工作電極鉬的電位調(diào)至Wittig試劑的還原電位(-0. 85±0. 2V), O. 5小時后，將含有5kg5H-二苯并[a，d]環(huán)庚三烯-5-酮的苯溶液慢慢加入反應(yīng)釜中，升溫至回流，反應(yīng)IOh后，水洗3次。有機相以無水硫酸鎂干燥，過濾，最后真空干燥得粗產(chǎn)物環(huán)苯扎林。無水乙醇重結(jié)晶得純品環(huán)苯扎林。3、鹽酸環(huán)苯扎林的制備將環(huán)苯扎林溶于無水乙醇中，攪拌下緩慢通入干燥氯化氫至PH3，有固體析出，過濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶得白色晶體。本發(fā)明中涉及的電化學(xué)反應(yīng)中使用的工作電極及輔助電極是鉬電極，參比電池是氯化銀/銀電極。本發(fā)明中涉及的wittig試劑為磷內(nèi)鎗鹽或磷酸酯碳負(fù)離子。其中磷酸酯碳負(fù)離
子可以是磷酸二乙酯、磷酸二甲酯或磷酸二異丙酯碳負(fù)離子。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的詳細(xì)闡述。實施例鹽酸環(huán)苯扎林的制備工藝路線如下
權(quán)利要求
1.一種鹽酸環(huán)苯扎林的制備方法，其特征在于 wittig試劑的制備向反應(yīng)釜中加入50L 1,3- 二溴丙烷，攪拌，氮氣保護，然后緩慢加入含有三乙氧基磷的苯溶液，加熱回流，將溫度降到0°C，過濾，減壓濃縮至干，向其中加入含二甲基胺的無水乙醇溶液，攪拌，氮氣保護，室溫攪拌10h，減壓去除無水乙醇及過量的二甲基胺，然后以二氯甲烷稀釋并以無水硫酸鎂干燥，過濾，30°C下的氮氣流干燥后得到wittig 試劑； 環(huán)苯扎林的制備向反應(yīng)釜中加入wittig試劑，加無水苯，攪拌，氮氣保護，將工作電極鉬的電位調(diào)至wittig試劑的還原電位(-0. 85 ±O. 2V), O. 5小時后，將含有5kg5H- 二苯并[a，d]環(huán)庚三烯-5-酮的苯溶液慢慢加入反應(yīng)釜中，升溫至回流，反應(yīng)IOh后，水洗3次，有機相以無水硫酸鎂干燥，過濾，最后真空干燥得粗產(chǎn)物環(huán)苯扎林，無水乙醇重結(jié)晶得純品環(huán)苯扎林； 鹽酸環(huán)苯扎林的制備將環(huán)苯扎林溶于無水乙醇中，攪拌下緩慢通入干燥氯化氫至pH3，有固體析出，過濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶得白色晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征是電化學(xué)反應(yīng)中使用的工作電極及輔助電極是鉬電極，參比電池是氯化銀/銀電極。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征是wittig試劑為磷內(nèi)鎗鹽或磷酸酯碳負(fù)離子。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中磷酸酯碳負(fù)離子可以是磷酸二乙酯、磷酸二甲酯或磷酸二異丙酯碳負(fù)離子。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸環(huán)苯扎林的制備方法，屬藥物合成和有機化合物合成制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有合成技術(shù)的不足，提供一種原料易得、操作簡單、高收率及高純度環(huán)苯扎林制備新方法。本發(fā)明中利用電化學(xué)方法形成自由基負(fù)離子，從而引發(fā)反應(yīng)。創(chuàng)造性地解決了鹽酸環(huán)苯扎林制備過程中反應(yīng)條件苛刻、操作不易控制及成本偏高的難題?？s短了反應(yīng)周期，產(chǎn)品純度高、原料易得、操作簡單、高效節(jié)能，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C209/68GK102942489SQ20121044374
公開日2013年2月27日 申請日期2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月26日
發(fā)明者王明剛, 任莉, 陳陽生, 孫桂玉, 劉曉霞, 翟翠云 申請人:青島正大海爾制藥有限公司