專利名稱：一種2-巰基-n-(6-(3-芳基脲)己基)酰胺的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種2-巰基-N-￠-(3-芳基脲)己基)酰胺的合成方法。
背景技術(shù)：
組蛋白去乙?；?histone deacetylase, HDAC)是一類蛋白酶,對染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達(dá)調(diào)控發(fā)揮著重要的作用。一般情況下，組蛋白的乙?；欣贒NA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄。在細(xì)胞核內(nèi)，組蛋白乙?；c組蛋白去乙?；^程處于動態(tài)平衡，并由組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶(histone acetyl transferase, HAT)和組蛋白去乙?；腹餐{(diào)控。組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶將乙酰輔酶A的乙酰基轉(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，組蛋白去乙酰化酶使組蛋白去乙?；c帶負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，染色質(zhì)致密卷曲，基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制。在癌細(xì)胞中，組蛋白去乙?；傅倪^度表達(dá)導(dǎo)致乙?；饔玫脑鰪?qiáng)，通過恢復(fù)組蛋白正電荷，從而增加DNA與組蛋白之間的引力，使松弛的核小體變得十分緊密，不利于特定基因的表達(dá)，包括一些腫瘤抑制基因。組蛋白去乙?；敢种苿?histone deacetylase inhibitors, HDACi)則可通過提高染色質(zhì)特定區(qū)域組蛋白乙酰化，從而調(diào)控細(xì)胞凋亡及分化相關(guān)蛋白的表達(dá)和穩(wěn)定性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及分化，成為一類新的抗腫瘤藥物。在該類藥物分子的設(shè)計(jì)、合成及生物活性的研究中，關(guān)于2-巰基酰胺及N-羥基酰胺類化合物的合成及生物活性研究已有相關(guān)報(bào)道。其中，2-巰基酰胺類化合物又以2-巰基-N- (6- (3-苯基脲)己基)乙酰胺為代表被廣泛研究。2-巰基-N-(6_ (3-苯基脲)己基)乙酰胺，英文名為2-mercapto-N-(6-(3-phenylureido)hexyl)acetamide,其結(jié)構(gòu)式如下
廣L SH
HH(
I關(guān)于2-巰基-N-(6-(3-苯基脲)己基)乙酰胺的生物活性已有相關(guān)報(bào)道，2005年Kozikowski等經(jīng)研究證實(shí)2-巰基-N46-(3-苯基脲)己基)乙酰胺對喉癌癌細(xì)胞(SQ-20B)有良好的抑制作用，其IC5tl值為50uM(W0 2005/007091)。同年，Chen B等用該化合物進(jìn)行了氟賴氨酸作基質(zhì)的體外試驗(yàn)，其50%HDAC抑制濃度為0. 63uM(Chen B.，PetukhovP. A. , Jung Μ.et al. Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters. 2005, 15, 1389-1392)。2007年Kozikowski等運(yùn)用該化合物進(jìn)行了外皮神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)試驗(yàn)研究，結(jié)果表明該化合物的油水分配系數(shù)為2. 04，抑制HDAC1、HDAC2、HDAC6、HDAC8及HDAC10的IC5tl值分另Ij 為 10800±1800nM、> 30000nM、2010±60nM、13900±600nM、> 30000nM (KozikowskiA. P. ,Chen Y. F. , Gaysin A. et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 3054-3061),說明 2-巰基-N46-(3-苯基脲)己基)乙酰胺對外皮神經(jīng)細(xì)胞具有良好的保護(hù)作用。
關(guān)于2-巰基-N-(6-(3-苯基脲)己基)乙酰胺的合成，Kozikowski、Chen、Tang、Rivieccio等先后報(bào)到了相同的合成方法(W0 2005/007091;US 20050032831;Proceedingsof the National Academy of Sciences of the United States of America, 2009, 106
(46)，19599-19604 ；CHEMMEDCHEM. 2009，4，842-852 Journal of Chemical Informationand Modeling.2009,49 (2), 461-476;J.Med. Chem. 2007, 50, 3054-3061;Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters. 2005，15，1389-1392)。即以疏基乙酸甲酯為原料，以氯仿為溶劑，在三氟乙酸催化作用下與三苯基甲醇作用制得三苯基甲硫基乙酸甲酯；將三苯基甲硫基乙酸甲酯與1，6-己二胺進(jìn)行?；磻?yīng)得N-(6-氨基己基)-2-三苯基甲硫基乙酰胺；將N-(6-氨基己基)-2-三苯基甲硫基乙酰胺在二氯甲烷中與苯異腈酸酯作用得到N-(6-(3-苯基脲)己基)-2-三苯基甲硫基乙酰胺；最后在二氯甲烷溶劑中，將N-￠-(3-苯基脲)己基)-2_三苯基甲硫基乙酰胺與三氟乙酸及三乙基硅烷反應(yīng)脫保護(hù)得到2-巰基-N-(6-(3-苯基脲)己基)乙酰胺。合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種2-巰基-N-￠-(3-芳基脲)己基)酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步驟 1)將1，6_己二胺與二碳酸二叔丁酯溶于惰性溶劑中，進(jìn)行氨基保護(hù)反應(yīng)得到6-氨基己基氨基甲酸叔丁酯； 2)將所述6-氨基己基氨基甲酸叔丁酯與芳基異腈酸酯溶于干燥的惰性溶劑中，進(jìn)行縮合反應(yīng)得到6-(3-芳基脲己基)氨基甲酸叔丁酯； 3)將所述6-(3-芳基脲己基)氨基甲酸叔丁酯溶于乙酸乙酯中，通入HCl氣體進(jìn)行脫氨基保護(hù)反應(yīng)得到1-(6-氨基己基)-3_芳基脲鹽酸鹽； 4)將所述I-(6-氨基己基)-3-芳基脲鹽酸鹽、縛酸劑和酰氯溶于惰性溶劑中進(jìn)行?；磻?yīng)得到2-氯-N-(6-(3-芳基脲)己基)酰胺； 5)將所述2-氯-N-￠-(3-芳基脲)己基)酰胺和硫化試劑溶于極性溶劑中，進(jìn)行巰基化反應(yīng)得到2-巰基-N-(6-(3-芳基脲)己基)酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，步驟I)中所述的1，6-己二胺與二碳酸二叔丁酯摩爾質(zhì)量比為5 :1，所述氨基保護(hù)反應(yīng)溫度為O 35°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，步驟2)中所述的6-氨基己基氨基甲酸叔丁酯與芳基異腈酸酯的摩爾質(zhì)量比為I I. 2，所述縮合反應(yīng)的溫度為O 35°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，步驟4)中所述的?；磻?yīng)為所述的1-(6-氨基己基)-3-芳基脲鹽酸鹽、縛酸劑與酰氯按照摩爾質(zhì)量比為I:2 :1. 2 4 :1 :1. 2溶于惰性溶劑中，在O 35° C下反應(yīng)2 4h得到2-氯-N-￠-(3-芳基脲)己基)酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，步驟5)中所述的2-氯-N-(6- (3-芳基脲)己基)酰胺和硫化試劑的摩爾比為I I. 5，所述巰基化反應(yīng)的溫度為25 78°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于，所述縛酸劑為碳酸鉀、三乙胺、吡啶、4-甲基吡啶、4-N，N-二甲氨基吡啶、1，8-二氮雜環(huán)[5，4，O] i^一碳_7_烯中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于，所述硫化試劑為硫氫化鈉、硫脲、硫代乙酸鉀、硫代乙酸中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于，所述惰性溶劑為氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中的一種；所述極性溶劑選甲醇、乙醇、水中的一種或它們的混合溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于，所述的芳基異腈酸酯為苯基異腈酸酯、α -萘酚異腈酸酯、β -萘酚異腈酸酯、2-氯苯基異腈酸酯、3，4-二氯苯基異臆酸酯、4-甲硫基苯基異臆酸酯、4-碘苯基異臆酸酯、4- 二氟甲基苯基異臆酸酯、4-節(jié)基苯基異臆酸酯、3，5- 二甲氧基苯基異臆酸酯、3-苯氧基苯基異臆酸酯、3，5- 二硝基苯基異臆酸酯、2，6- 二甲氧基苯基異臆酸酯、3-甲氧基-4-乙氧基苯基異臆酸酯、2-氯-3-氟苯基異臆酸酯、2-甲基-4- 丁基苯基異臆酸酯、2，3- 二甲氧基苯基異臆酸酯、4-聯(lián)苯基異臆酸酯、4-二氟甲硫代苯基異臆酸酯、2-臆基-4-乙基苯基異臆酸酯、4- 二氟甲氧基苯基異臆酸酯、3-氟-2-甲基苯基異臆酸酯、2-氯-5-硝基苯基異臆酸酯、2-甲基-5-硝基苯基異臆酸酯、2-氯-4-三氟甲基苯基異腈酸酯、4-Ν，N-二甲基苯基異腈酸酯、2，3，5，6-四氯苯基異腈酸酯中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于，所述的酰氯為2-氯丙酰氯、氯乙酰氯、3-氯丙酰氯、2，3- 二氯丙酰氯、2-氯苯乙酰氯、2-氯-2，2- 二苯基乙酰氯中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種2-巰基-N-(6-(3-芳基脲)己基)酰胺的合成方法，將1,6-己二胺與二碳酸二叔丁酯溶于惰性溶劑中，進(jìn)行氨基保護(hù)反應(yīng)得到6-氨基己基氨基甲酸叔丁酯；然后在干燥的惰性溶劑中與芳基異腈酸酯進(jìn)行縮合反應(yīng)得到6-(3-芳基脲己基)氨基甲酸叔丁酯；然后在乙酸乙酯中，通入HCl氣體進(jìn)行脫氨基保護(hù)反應(yīng)得到1-(6-氨基己基)-3-芳基脲鹽酸鹽；將1-(6-氨基己基)-3-芳基脲鹽酸鹽、縛酸劑和酰氯溶于惰性溶劑中進(jìn)行?；磻?yīng)得到2-氯-N-(6-(3-芳基脲)己基)酰胺；然后與硫化試劑溶于極性溶劑中，進(jìn)行巰基化反應(yīng)得到2-巰基-N-(6-(3-芳基脲)己基)酰胺。本發(fā)明中的合成方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中既知的組蛋白去乙?；敢种苿?-巰基-N-(6-(3-苯基脲)己基)乙酰胺合成條件苛刻，原料成本高，收率較低的技術(shù)問題。
文檔編號C07C323/60GK102936215SQ201210447999
公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月9日
發(fā)明者李元祥, 邱卓, 林紅衛(wèi) 申請人:懷化學(xué)院