一種適合工業(yè)放大生產(chǎn)普拉曲沙的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及是抗癌藥10-Propargyl-10-deazaaminopterin普拉曲沙（Pralatrexate）及其中間體的合成。本發(fā)明提供一種操作更簡便、產(chǎn)品有關(guān)雜質(zhì)含量更低、中間體純化更容易，避免了柱層析的純化方式，可應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)普拉曲沙原料藥及其重要中間體的制備與純化方法。
【專利說明】一種適合工業(yè)放大生產(chǎn)普拉曲沙的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及抗腫瘤藥物普拉曲沙原料藥及其重要中間體的制備工藝和純化方法。
[0002]【背景技術(shù)】
普拉曲沙(Pralatrexate)，商品名Folotyn，為首個獲FDA批準上市的治療外周T細胞淋巴瘤新型靶向葉酸制劑。普拉曲沙化學(xué)名稱為10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤。由Joseph 1.DeGraw; J William T.Colwell 等人在《Synthesis and Anti tumor Activityof 10-Propargyl-10-deazaaminopterin)) J.Medical Chem.36:2228-2231 (1993)中首先公開。接著Sirotanak et al.和O’Connor et al.對它也進行了研究.其分子結(jié)構(gòu)如下所示:
【權(quán)利要求】
1.一種適合工業(yè)放大生產(chǎn)普拉曲沙的制備方法:其特征是包括下列步驟: (O將對羧基苯乙酸溶解于甲醇中，對甲苯磺酸催化酯化，生成白色固體中間體B(4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯)； (2)4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯與NaH作用脫去一個氫，再與溴丙炔發(fā)生親電取代反應(yīng)生成白色固體中間體C ( α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯)； (3)α-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯與NaH作用于脫去一個氫，與6-(溴甲基)-2，4-蝶啶二胺氫溴酸鹽發(fā)生親電取代反應(yīng)生成咖啡色固體中間體E (10-炔丙基-10-甲酯基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸甲酯)； (4)10-炔丙基-10-甲酯基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸甲酯經(jīng)水解生成乳黃色固體中間體F (10-炔丙基-10-羧基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸)； (5)10-炔丙基-10-羧基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸脫羧生成中間體G(10-炔丙基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸)，中間體G與L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽發(fā)生酰化反應(yīng)生成黃色固體中間體H (10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤二乙酯)； (6)10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤二乙酯經(jīng)水解生成乳黃色固體終產(chǎn)品10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤。
2.按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所用的溶劑是甲醇，乙醇，優(yōu)選甲醇，再用對甲苯磺酸催化。
3.按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中中間體B與NaH的摩爾比是1: 1.0~1: 1.2，優(yōu)選1: 1.1 ;中間體B與溴丙炔的摩爾比是1: 1.0~1: 1.1，優(yōu)選1: 1.05。
4.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中用NaH拔掉一個氫，然后再與溴丙炔作用，得到上一個炔丙基的中間體C，其后處理中用溶劑為乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和石油醚；優(yōu)選甲基叔丁基醚。
5.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中滴加中間體B的溫度是O~15°C，優(yōu)選10~15°C ;滴加溴丙炔的溫度是_20°C~_10°C，優(yōu)選_20°C~_15°C。
6.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(3)中所用溶劑為DMF、DMSO、THF，優(yōu)選 DMF。
7.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(3)中中間體E與6-(溴甲基)-2，4-蝶啶二胺氫溴酸鹽的摩爾比為1: 0.6~1: 0.4，優(yōu)選1: 0.6 ;中間體E與NaH的摩爾比為1:2.0~1:3.0，優(yōu)選1:2.0。
8.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(4)中所用堿為NaOH溶液，KOH溶液，碳酸鈉溶液，優(yōu)選NaOH溶液，所用NaOH溶液的濃度為6mol/L~4 mol/L,優(yōu)選5 mol/L ;反應(yīng)完畢后體系用鹽酸或醋酸，優(yōu)選鹽酸調(diào)pH值4~7，優(yōu)選pH5.5~6.0。
9.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(5)中中間體F與三乙胺的摩爾比為1:2~1:5，優(yōu)選1:3 ;中間體F與L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽1: 1.0~1: 1.5，優(yōu)選1:1.1 ;中間體F與BOP的摩爾比為1:1.0~1: L 5，優(yōu)選1: L 3。
10.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(6)中所用溶劑為甲醇、乙醇、乙二醇單甲醚，優(yōu)選甲醇。
11.按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(6)所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸鈉，優(yōu)選氫氧化鈉溶液；所用氫氧化鈉溶液的濃度為lmol/L~4mol/L，優(yōu)選 2.5 mol/L。`
【文檔編號】C07D475/08GK103739604SQ201210449676
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2012年11月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月12日
【發(fā)明者】不公告發(fā)明人 申請人:國藥一心制藥有限公司