專利名稱：一種頭孢唑肟鈉的制備及精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技 術(shù)領(lǐng)域，涉及一種頭孢菌素類藥物的制備方法，更具體的說(shuō)涉及一種頭孢唑肟鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢唑I虧鈉，英文名為Ceftizoxime Sodium ,化學(xué)名稱為(6R,7R)-7-[(Z) -2- (2-氨基一 4 一噻唑基)一 2—甲氧亞氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-I-氨雜二環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，分子式C13H12N5Na05S2，分子量405. 38，結(jié)構(gòu)式為
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頭孢唑肟鈉是由日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的第三代頭孢菌素類抗生素，于1982年首先在日本上市，商品名為Ceftizox。本品作為第三代頭孢菌素抗生素,其作用機(jī)制為通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的生物合成而達(dá)到殺菌作用，具有廣譜、高效、耐酶、低毒和能通過(guò)血腦屏障的特點(diǎn)。對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生的廣譜β_內(nèi)酰胺酶(包括青霉素酶和頭孢菌素酶)穩(wěn)定。對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌作用，銅綠假單胞菌等假單胞菌屬和不動(dòng)桿菌屬對(duì)本品敏感性差。頭孢唑肟對(duì)流感嗜血桿菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。對(duì)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用較第一、第二代頭孢菌素為差，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和腸球菌屬對(duì)本品耐藥，各種鏈球菌對(duì)本品均高度敏感。消化球菌、消化鏈球菌和部分?jǐn)M桿菌屬等厭氧菌對(duì)本品多呈敏感，艱難梭菌對(duì)本品耐藥。臨床上用于治療敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病。有關(guān)頭孢唑肟鈉的合成方法，精細(xì)與專用化學(xué)品雜志發(fā)表了題為“頭孢唑肟鈉的合成研究”一文，該文獻(xiàn)報(bào)道以碳酸氫鈉為成鹽劑。但是無(wú)水碳酸鈉的用量對(duì)反應(yīng)時(shí)間和產(chǎn)品質(zhì)量有很大影響，無(wú)水碳酸鈉用量增大，反應(yīng)時(shí)間明顯縮短，但是產(chǎn)品中的頭孢唑肟鈉含量明顯下降，且雜質(zhì)含量相應(yīng)增加，產(chǎn)品顏色也明顯變差；并且所得產(chǎn)品中易包含未溶解的碳酸氫鈉，影響產(chǎn)品質(zhì)量。山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)發(fā)表了題為“頭孢唑肟鈉合成工藝研究”的文章，文中提到將頭孢唑肟酸溶于水中，滴加三乙胺攪拌溶解，活性炭脫色后，滴加異辛酸鈉的乙醇溶液，調(diào)節(jié)pH后，滴加乙醇，析晶，得到頭孢唑肟酸，所得產(chǎn)品存在乙醇，不容易干燥。中國(guó)專利CN101348492公開(kāi)了制備高純度頭孢唑肟鈉的方法，想將頭孢唑肟鈉在水中轉(zhuǎn)化為頭孢唑肟酸，用有機(jī)試劑萃取得到頭孢唑肟酸粗品，過(guò)氧化鋁層析柱，除去所得流動(dòng)相中的溶劑，加入低級(jí)醇溶解，加堿提出產(chǎn)品，該方法用到氧化鋁層析柱，還要使用大量的洗脫劑，成本高，污染環(huán)境，操作復(fù)雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述方法的缺點(diǎn)與不足，提供一種新的高純度的頭孢唑肟鈉的制備方法，達(dá)到操作簡(jiǎn)單，收率較高，產(chǎn)品純度高的目的。為實(shí)現(xiàn)上述目的本發(fā)明公開(kāi)了如下的技術(shù)內(nèi)容
一種頭孢唑肟鈉的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟
(1)在一定溫度下，頭孢唑肟酸(II)溶于水中，攪拌下，分批加入成鹽劑，攪拌反應(yīng)完全后，活性炭脫色，所得濾液以冰乙酸調(diào)節(jié)PH值到7左右，攪拌下，緩慢滴加丙酮，然后攪拌lh，過(guò)濾，得到頭孢唑肟鈉(I);
(2)在室溫下，以水溶解頭孢唑肟鈉(I)，活性炭脫色后，向?yàn)V液中慢慢滴加滴加丙酮，然后攪拌l_2h，過(guò)濾，干燥后，得到更高純度的頭孢唑肟鈉(I )。各步驟反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.一種頭孢唑肟鈉的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟 (1)于-10 30°C條件下將頭孢唑肟酸溶于去離子水中，在攪拌狀態(tài)下，5-10°C下分批滴加有機(jī)成鹽劑異辛酸鈉，攪拌反應(yīng)完全后，活性炭脫色，抽濾，去離子水洗滌，所得濾液以冰乙酸調(diào)節(jié)pH值到7左右，在攪拌狀態(tài)下，緩慢滴加丙酮，攪拌f 2h后，攪拌析晶，抽濾，濾餅以丙酮洗滌，得到頭孢唑肟鈉； (2)在室溫下，步驟(I)得到的頭孢唑肟鈉用去離子水溶解后，加入活性炭攪拌30mirTlh，抽濾，去離子水洗滌，把濾液倒入反應(yīng)瓶，5_10°C下向?yàn)V液中慢慢滴加滴加丙酮，然后攪拌l_2h，過(guò)濾，真空干燥后，得到更高純度的頭孢唑肟鈉。
2.如權(quán)利要求I所述的一種頭孢唑肟鈉的制備方法，其特征在于其中步驟(I)中頭孢唑月虧酸溶于水中的溫度為5-10°C。
3.如權(quán)利要求I所述的一種頭孢唑肟鈉的制備方法，其特征在于其中步驟(I)中頭孢唑肟酸與成鹽劑異辛酸鈉的摩爾比I :1-1. 5 ;反應(yīng)溫度為-10 30°C。
4.如權(quán)利要求I所述的一種頭孢唑肟鈉的制備方法，其特征在于權(quán)利要求I所述的制備方法，其中步驟(2)中水丙酮的體積比為4-20。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由頭孢唑肟酸制備頭孢唑肟鈉并且進(jìn)一步精制的方法。所述方法包括頭孢唑肟酸在成鹽劑作用下生成產(chǎn)物頭孢唑肟鈉，再通過(guò)重結(jié)晶達(dá)到精制純化的目的，最終得到高純度的頭孢唑肟鈉，提高了原料藥的產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用，保障了在制備抗菌藥物用途中的安全。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本方法工藝產(chǎn)品純度高，操作簡(jiǎn)便，成本低，收率高，減少了毒副作用，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/20GK102911186SQ20121045287
公開(kāi)日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2012年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月13日
發(fā)明者沈載寬, 鄭林海 申請(qǐng)人:天津青松華藥醫(yī)藥有限公司