專利名稱：一種高純度的布洛芬的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及布洛芬的進(jìn)一步純化的方法，目的在于提供獲得更高純度布洛芬的精制工藝。
背景技術(shù)：
布洛芬具有抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用，在采用常用動物實(shí)施的許多試驗(yàn)，布洛芬的作用為阿司匹林的16 32倍。在大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎，布洛芬的活性相對較低。人布洛芬300mg 局部給藥可減輕煙酸呋酯乳劑敷用導(dǎo)致的紅斑，并在這方面作用與阿司匹林和異丁芬酸類似，而不是水楊酸鈉、保泰松和羥基保泰松。
布洛芬注射液(Ibuprofen, Caldolor)由Cumberland公司研制，已于2009年6月 11日由美國FDA批準(zhǔn)上市，并在中國申請專利ZL01823764.9。布洛芬注射液為首個治療疼痛和發(fā)熱的布洛芬新的靜脈注射用劑型。其規(guī)格為400mg/4mL或800mg/8mL，布洛芬注射液說明書記載布洛芬注射液靜脈輸注之前須稀釋。稀釋的終濃度為4mg/ml或更低。選用的稀釋液可包括O. 9%氯化鈉注射液(生理鹽水)(美國藥典)，5%葡萄糖注射液(美國藥典)(D5W)，或乳酸林格溶液。
國內(nèi)近年內(nèi)陸續(xù)開發(fā)多種布洛芬注射用劑型，然而，目前的布洛芬原料多為口服級原料，其雜質(zhì)含量不能滿足更為嚴(yán)格的注射用劑型的需要。對其進(jìn)一步精制是極有必要的。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供布洛芬的精制方法。
本發(fā)明所提及的布洛芬精制方法是通過以下步驟實(shí)現(xiàn)的取布洛芬100克，加入異丙醇水(3:2)溶液500ml，加熱至70°C，攪拌使溶解，加入1% (V/V)的活性炭，回流攪拌10分鐘，過濾，放置析晶，待析晶完全后，過濾，所得固體水洗晾干，得布洛芬精制品78g。
本發(fā)明提及的布洛芬精制方法也可以通過以下步驟得以實(shí)現(xiàn)取布洛芬100克，加入800ml純水，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH到7以上，布洛芬完全溶解， 加入加入1% (V/V)的活性炭，80°C回流攪拌20分鐘，過濾，加鹽酸調(diào)節(jié)pH至6以下，放置析晶，得布洛芬精制品65g。
本發(fā)明所提及的精制方法中異丙醇與水的比例不僅限于1:2，事實(shí)上，任意比例的異丙醇與水均能完成重結(jié)晶的目的，區(qū)別僅在于溶劑加入倍量的不同及收率的差異。然而， 再進(jìn)一步來說，當(dāng)異丙醇/水小于10%后，重結(jié)晶需要的溶劑量很大，雖然依然能完成重結(jié)晶的操作及目的，但無論從實(shí)際得率還是工作成本上來說，都是不合理的。反之，當(dāng)異丙醇的比例加大后，布洛芬溶解度明顯增大，當(dāng)異丙醇/水大于90%后，溶液濃度需要很高才能達(dá)到近似飽和條件，在此濃度下析晶及其困難，重結(jié)晶效果并不理想。優(yōu)選比例為109Γ90%.本發(fā)明所提及的精制方法中加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)ΡΗ，目的在于將布洛芬成鹽，布洛芬對堿穩(wěn)定，故加氫氧化鈉將其pH調(diào)至7、8、9、10、11、12，也可加入更多的氫氧化鈉使得其pH更高，但是過多的氫氧化鈉加入并不是值得推薦的，它并非一個有意義的選擇，不僅導(dǎo)致了試劑的浪費(fèi)，并且在下一步將PH調(diào)回時生成較多的鹽類物質(zhì)，或多或少的會隨著產(chǎn)品的析出而附著于晶粒上，導(dǎo)致其純度下降。其中的堿，我們一般選擇為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉及其混合物，當(dāng)然含其它堿金屬陽離子如鉀、鈣等的的堿性物質(zhì)也是可以達(dá)到這一目的的。 這并沒有實(shí)質(zhì)上的差別。
本發(fā)明中所提及的精制工藝，是通過高溫下使之溶清，并加活性炭吸附除去部分雜質(zhì)，一般來說，溫度宜選擇60°C到80°C，持續(xù)時間為5分鐘到30分鐘即可。更長的持續(xù)時間也是允許的，但這樣的操作并不能使得重結(jié)晶效果有明顯改善。其中活性炭加入量為 1%(V/V),根據(jù)實(shí)際情況可降低或增加，推薦的活性炭加入量范圍為O. 019Γ5%，另外需要提出的是，活性炭可以被硅藻土或其它具有等同效用的物質(zhì)所替代。
本發(fā)明所提及的精制方法中，加入鹽酸調(diào)節(jié)ρΗ6以下，目的在于將布洛芬游離析出，其pH控制應(yīng)小于6，可調(diào)至6、5、4、3、2，也可加入更多的鹽酸使得其pH更低，正如上面所提及的過多的氫氧化鈉加入并不是值得推薦的，過多的鹽酸加入也并非一個有意義的選擇，一來導(dǎo)致了試劑的浪費(fèi)，二來需要更多的水洗滌樣品中殘留的酸。上面所述的酸，我們一般選擇為鹽酸，也可選用其他有機(jī)或無機(jī)酸，如硫酸、磷酸，乙酸，硝酸等。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :布洛芬精制品的制備取布洛芬100克，加入異丙醇水(3:2)溶液500ml，加熱至70°C，攪拌使溶解，加入1% (V/V)的活性炭，回流攪拌10分鐘，過濾，放置析晶，待析晶完全后，過濾，所得固體水洗晾干，得布洛芬精制品78g。
實(shí)施例2 :布洛芬精制品的制備取布洛芬100克，加入800ml純水，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH到7以上，布洛芬完全溶解， 加入加入1% (V/V)的活性炭，80°C回流攪拌20分鐘，過濾，加鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至6以下， 放置析晶，得布洛芬精制品65g。
實(shí)施例3 :布洛芬精制前后比較分別取精制前后的布洛芬，以高效液相色譜法測定其相關(guān)雜質(zhì)。
色譜條件流動相磷酸水溶液(PH2. 4):乙腈=1340:680 檢測波長214nm 測定結(jié)果見表
權(quán)利要求
1.一種布洛芬純化工藝，具體方法為取布洛芬100克，加入異丙醇水(3:2)溶液 500ml，加熱至70°C，攪拌使溶解，加入1% (V/V)的活性炭，回流攪拌10分鐘，過濾，放置析晶，待析晶完全后，過濾，所得固體水洗晾干，得布洛芬精制品78g。
2.一種布洛芬純化工藝，具體方法為取布洛芬100克，加入800ml純水，加入堿調(diào)節(jié) pH到7以上，布洛芬完全溶解，加入加入1% (V/V)的活性炭，80°C回流攪拌20分鐘，過濾， 加酸調(diào)節(jié)PH至6以下，放置析晶，得布洛芬精制品65g。
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5.如權(quán)利要求如權(quán)利要求如權(quán)利要求I所述純化工藝 2所述純化工藝 2所述純化工藝其異丙醇/水范圍應(yīng)為10% 90%。其中堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉及其混合物。 其中酸包括硫酸、磷酸，乙酸，硝酸及其混合物
全文摘要
本發(fā)明提供如何獲得更高純度布洛芬的精制方法，通過不同pH溶液對布洛芬溶解再析出，除去布洛芬中殘留雜質(zhì)。
文檔編號C07C57/30GK102936194SQ201210456258
公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月14日
發(fā)明者強(qiáng)建華, 劉曉鵬, 施維 申請人:陜西合成藥業(yè)有限公司