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      連翹酯苷b在制備治療腎纖維化的藥物中的應(yīng)用的制作方法

      文檔序號:3479140閱讀:268來源:國知局
      連翹酯苷b在制備治療腎纖維化的藥物中的應(yīng)用的制作方法
      【專利摘要】本發(fā)明提供了連翹酯苷B在制備治療腎纖維化的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的連翹酯苷B藥物組合物可以根據(jù)制劑需要,加入相應(yīng)輔料,以注射劑、片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、糖漿等形式存在,優(yōu)選為凍干粉針和膠囊。本發(fā)明提供的各種劑型均可以采用藥學(xué)常規(guī)方法制備而成。
      【專利說明】連翹酯苷B在制備治療腎纖維化的藥物中的應(yīng)用
      [0001]摘要
      本發(fā)明提供了連翹酯苷B在制備治療腎纖維化的藥物中的應(yīng)用。
      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0002]本發(fā)明涉及連翹酯苷B在制備治療腎纖維化的藥物中的應(yīng)用。
      【背景技術(shù)】
      [0003]連翹酯苷B是從獨一味中提取獲得的,體外試驗表明其具有神經(jīng)保護(hù)、抗動脈粥樣硬化及抗炎等藥理作用[Koo KA, Sung SH, Park JH, Kim SH, Lee KY, Kim YC.1nvitro neuroprotective activities of phenylethanoid glycosides from Callicarpadichotoma.Planta Med, 2005 ,71 (8):778-80.;Martin-Nizard F, Sahpaz S, KandoussiA, Carpentier M, Fruchart JC, Duriez P, Bailleul F.Natural phenylpropanoidsinhibit lipoprotein-1nduced endothelin—l secretion by endothelial cells.JPharm Pharmacol.2004, 56 (12):1607-11.;Sahpaz S, Garbacki N, Tits M, BailleulF.1solation and pharmacological activity of phenylpropanoid esters fromMarrubium vulgare.J Ethnopharmaco1.2002, 79 (3): 389-92.]。但連翅酯苷 B 治療腎纖維化的藥理作用未見報道,基于此,本發(fā)明人通過大量的實驗研究,發(fā)明了連翹酯苷B在制備治療腎纖維化的藥物中的應(yīng)用。
      [0004]
      【發(fā)明內(nèi)容】
      :
      本發(fā)明提供了連翹酯苷B在制備治療腎纖維化的藥物中的應(yīng)用。
      ·[0005]本發(fā)明提供了以連翹酯苷B為活性成分的用于腎纖維化的藥物組合物。
      [0006]本發(fā)明提供的連翹酯苷B在用于腎纖維化時,其注射使用劑量范圍為10 mg~1000 mg,優(yōu)選劑量范圍為10 mg~500 mg ;其口服使用劑量范圍為25 mg~2000 mg,優(yōu)選劑量范圍為25 mg~1000 mg。
      [0007]本發(fā)明提供的連翹酯苷B藥物組合物可以根據(jù)制劑需要,加入相應(yīng)輔料,以注射劑、片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、糖漿等形式存在,優(yōu)選為凍干粉針和膠囊。本發(fā)明提供的各種劑型均可以采用藥學(xué)常規(guī)方法制備而成。
      [0008]本發(fā)明人進(jìn)行了下列試驗來證實治療腎纖維化的藥物中的應(yīng)用,但藥理作用不僅限于此。
      [0009]【具體實施方式】:
      制備例1:連翹酯苷B的制備
      取獨一味藥材20kg,將其粉碎,過10目篩,加8倍量(V/W)80%乙醇浸泡過夜,回流提取兩次,每次2小時,提取液回收乙醇至無醇味,過濾,濾液上處理好聚酰胺柱,水洗6倍柱體積棄去,繼續(xù)用10%乙醇洗脫4個柱體積,收集洗脫液,上處理好的聚酰胺柱,水洗至流出液無色,再用5%乙醇洗脫4倍柱體積,收集5%乙醇洗脫液,蒸干,得含量為95%的連翹酯苷B。[0010]制備例2:連翹酯苷B的制備
      取獨一味藥材20kg,將其粉碎,過10目篩,加20倍量(V/W)85%乙醇滲漉提取,提取液回收乙醇至無醇味,過濾,濾液上處理好聚酰胺柱,水洗6倍柱體積棄去,繼續(xù)用10%乙醇洗脫4個柱體積,收集洗脫液,上處理好的AB-8大孔樹脂柱,水洗2倍柱體積棄去,再用20%乙醇洗脫4倍柱體積,收集洗脫液,蒸干,得含量為90%的連翹酯苷B。
      [0011]制備例3連翹酯苷B軟膠囊的制備
      稱取20.0g連翹酯苷B加200ml藥用豆油充分混合均勻后制1000粒軟膠囊,每粒約200mg,即得。
      [0012]制備例4連翹酯苷B滴丸的制備
      分別取30mg聚乙二醇4000和20.0g連翹酯苷B,混合后置75°C恒溫水浴中加熱熔融,置75°C保溫下攪拌I小時使分散均勻,藥液轉(zhuǎn)移至滴丸機(jī)75°C恒溫儲料罐中,在滴頭口徑為5.0/6.0mm,滴速60滴/分鐘,冷卻劑為二甲基硅油,冷卻液溫度10°C條件下,調(diào)節(jié)滴丸丸重為60mg,滴制成1000丸,除去滴丸表面上的冷卻液分裝,即得。
      [0013]制備例5連翹酯苷B注射液制備
      取連翹酯苷BI0.0g,加注射用水2000 ml使其溶解,,加甘露醇8g,攪拌溶解,超濾,得到無熱源的澄清液,灌入10 ml西林瓶中,2 ml/只,按凍干粉針工藝凍干,制成每支含連翹酯苷B10.0 mg的凍干粉針。
      [0014]試驗I連翹酯苷B對單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠腎間質(zhì)纖維化的影響
      4.1材料
      連翹酯苷B按制備例I與制備例5制備
      實驗動物普通級Wistar大鼠,雄性,體重150-200g,SD大鼠。
      [0015]苯那普利,北京諾華制藥有限公司生產(chǎn);羥脯氨酸試劑盒,南京建成生物公司。
      [0016]4.2試驗方法與結(jié)果
      大鼠130只,體重200-230g,動物喂養(yǎng)I周,各大鼠以10%水合氯醛3.0mL/kg腹腔注射麻醉后,將大鼠右側(cè)臥位固定于手術(shù)臺上,剪毛后用碘酒、75%酒精消毒手術(shù)區(qū),行左側(cè)腹切口,逐層切開皮膚、肌肉及腹壁各層,暴露并分離左側(cè)輸尿管,其中10只大鼠僅切開腹腔并游離左側(cè)輸尿管,但不結(jié)扎和剪斷,作為假手術(shù)組,其余120大鼠用4-0絲線結(jié)扎兩道,上一道結(jié)扎點位于左腎下極水平,然后在兩道結(jié)扎點間剪斷輸尿管,逐層縫合,120只造模大鼠隨機(jī)分為12組,即模型組、依那普利(10mg/kg)組、連翹酯苷B靜脈注射I mg/kg組、連翹酯苷B靜脈注射2.5 mg/kg組、連翹酯苷B靜脈注射25 mg/kg組、連翹酯苷B靜脈注射50mg/kg組、連翹酯苷B靜脈注射100 mg/kg組、連翹酯苷B灌胃2 mg/kg組、連翹酯苷B灌胃5 mg/kg組、連翹酯苷B灌胃50 mg/kg組、連翹酯苷B灌胃100 mg/kg組、連翹酯苷B灌胃200 mg/kg組,各組 給藥21天后,10%水合氯醛麻醉后處死各組動物,生理鹽水反復(fù)灌洗后留取左側(cè)腎臟,腎組織經(jīng)4%的多聚甲醛緩沖液固定。切取適量腎組織,按羥脯氨酸試劑盒測定說明測定羥脯氨酸。
      [0017]從表1結(jié)果可以看出,,連翹酯苷B靜脈注射2.5 mg/kg組、連翹酯苷B靜脈注射25 mg/kg組、連翹酯苷B靜脈注射50 mg/kg組、連翹酯苷B靜脈注射100 mg/kg組、連翹酯苷B灌胃5 mg/kg組、連翹酯苷B灌胃50 mg/kg組、連翹酯苷B灌胃100 mg/kg組、連翹酯苷B灌胃200 mg/kg組明顯降低大鼠羥脯氨酸水平(與模型組比較,p〈0.05或0.01 ),連翹酯苷B灌胃100 mg/kg組降低羥脯氨酸水平與連翹酯苷B灌胃200 mg/kg組比較,無顯著性差異;連翹酯苷B靜脈注射50 mg/kg組降低羥脯氨酸與連翹酯苷B靜脈注射100 mg/kg組比較,無顯著性差異。
      [0018]常規(guī)病理學(xué)檢查①肉眼檢查:假手術(shù)組腎臟顏色鮮紅,表面光滑,包膜光澤,無粘連。其他各組腎臟體積增大,顏色蒼白,表面呈顆粒狀,類似人體大白腎,少數(shù)區(qū)域腎包膜粘連。②光鏡檢查:假手術(shù)組腎單位結(jié)構(gòu)清晰,腎小球囊無擴(kuò)張或縮小,腎小管上皮細(xì)胞無明顯變性及壞死,管腔內(nèi)無脫落上皮細(xì)胞或管型,間質(zhì)中無血管擴(kuò)張或炎細(xì)胞浸潤。模型對照組大片腎小管壞死,腎間質(zhì)纖維細(xì)胞增生,腎小管擴(kuò)張,內(nèi)有大量棕黃色折光物質(zhì)或壞死脫落的上皮細(xì)胞,腎小球數(shù)目減少,部分腎小球纖維化并與包曼氏囊壁粘連,囊腔消失。給藥各組病變與模型對照組類似,但均有不同程度的形態(tài)學(xué)改善,尤以連翹酯苷B大劑量各組顯著,與模型對照組比較有明顯差異。
      [0019]表1連翹酯苷B對單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠腎羥脯氨酸含量的影響
      【權(quán)利要求】
      1.連翹酯苷B在制備治療腎纖維化的藥物中的應(yīng)用。
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其注射時給藥劑量范圍為lO-lOOOmg,口服時給藥劑量范圍為 25-2000mg。
      3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用,其注射給藥劑量范圍為10-500mg,口服為25_1000mg。
      4.一種以連翹酯苷B為活性成 分的用于腎纖維化的藥物組合物。
      【文檔編號】C07H1/08GK103845346SQ201210494224
      【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月28日
      【發(fā)明者】畢玉軒 申請人:青島百草匯中草藥研究所
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