專利名稱：一種(±)-3-(氨甲?；?-5-甲基己酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制備方法。
背景技術(shù)：
氨甲酰基)-5-甲基己酸是普瑞巴林(Pregabalin)的重要中間體?，F(xiàn)有技術(shù)中，制備R-3_(氨甲酰基)-5-甲基己酸的一種方法是化學(xué)拆分(±)-3-(氨甲?；?-5-甲基己酸。目前尚未見關(guān)于(±)-3_(氨甲?；?-5-甲基己酸的制備方法的中國(guó)專利報(bào)道
發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種收率高，成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)的(±)-3_(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制備方法。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案
一種(±)-3_(氨甲?；?-5-甲基己酸的制備方法，其包括如下步驟
(1)、3_異丁基戊二酸的制備在裝有回流冷凝器、溫度計(jì)、攪拌器和穩(wěn)壓滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氰乙酰胺、水、催化劑(DMF)，冷卻至5 15°C，攪拌加入異戊醛，在5 15°C反應(yīng)7 9小時(shí)，保溫畢，冷卻，滴加98wt%硫酸，內(nèi)溫控制在3(T50°C，滴加時(shí)間2 3小時(shí)，滴加好，在3(T50°C保溫2. 5 3. 5小時(shí)，然后慢慢升溫到7(T80°C，再保溫反應(yīng)O. 5 I. 5小時(shí)，然后升溫到回流，溫度在ΚΚΓΙΙΟ ，回流反應(yīng)2. 5^3. 5小時(shí)，然后常壓蒸出水至內(nèi)溫13(Tl35°C，停蒸水，并在該溫度下回流反應(yīng)2. 5 3. 5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至5(T60°C，加入甲苯，在5(T60°C，攪拌O. I小時(shí)，靜止分層，有機(jī)層進(jìn)入濃縮釜，減壓蒸出甲苯，待溫度達(dá)到120-130°C，甲苯蒸盡，冷卻，即得3-異丁基戊二酸，其中氰乙酰胺、異戊醛及硫酸的投料摩爾比為2. 05^3:1:5^8 ；
(2)、3_異丁基戊酸酐的制備在裝有回流冷凝器、溫度計(jì)、攪拌器的反應(yīng)容器中，加入3-異丁基戊二酸和醋酐，升溫回流，保持回流反應(yīng)2 4小時(shí)，然后蒸出一部分醋酸及醋酐，使內(nèi)溫達(dá)到100-120°C后停止蒸餾并在115 120°C下，保溫反應(yīng)3飛小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷卻，待溫度降至80°C以下，開真空，減壓蒸餾得3-異丁基戊酸酐，其中3_異丁基戊二酸與醋酐的投料摩爾比為1:1. 2 2 ;
(3)、(±)-3-(氨甲?；?-5-甲基己酸的制備在裝有溫度計(jì)和攪拌器的反應(yīng)容器中，加入溶劑甲基叔丁基醚和水，開攪拌，在5°C以下，滴加3-異丁基戊酸酐和氨水，控制內(nèi)溫小于0°C，滴完后，控制溫度_5°C、°C，保溫反應(yīng)3飛小時(shí)，靜止分層，水層滴加濃度為20被% 30被％的鹽酸，溫度控制10°C以下，至pH達(dá)到I 2，出料，過濾，得(±)_3_(氨甲?；?-5-甲基己酸的粗濕品，其中，3-異丁基戊酸酐與氨的投料摩爾比為1:2 3。進(jìn)一步地，所述方法還包括對(duì)(±)-3_(氨甲?；?-5_甲基己酸的粗濕品進(jìn)行精制的步驟。根據(jù)一個(gè)具體方面，所述的精制方法為將粗濕品加甲基叔丁基醚加熱溶解后，分水，加活性碳脫色，過濾，冷卻結(jié)晶，過濾，烘干即得成品。
由于以上技術(shù)方案的實(shí)施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)
本發(fā)明工藝路線采取的原料易得，操作簡(jiǎn)單，每一步反應(yīng)的收率均高于80%，目標(biāo)產(chǎn)品總收率高，成本低。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說明。實(shí)施例I 3-異丁基戊二酸的制備
在裝有回流冷凝器、溫度計(jì)、攪拌器和穩(wěn)壓滴液漏斗的四口燒瓶中，加入氰乙酰胺18. 5g(0. 2211101)、水5(^、催化劑(01^)0. 5g，冷卻至5 15 °C，攪拌加入異戊醛8. 6g(0. Imol)，在5 15°C反應(yīng)8小時(shí)，保溫畢，冷卻，滴加98%硫酸70g(0. 7mol)，內(nèi)溫控制在3(T50°C，滴加時(shí)間2 3小時(shí)，滴加好，在3(T50°C保溫3小時(shí)，然后慢慢升溫到7(T80°C，再保溫反應(yīng)I小時(shí)，然后升溫到回流，溫度在ΚΚΓ ΙΟ ，回流反應(yīng)3小時(shí)，然后常壓蒸出水至內(nèi)溫13(Tl35°C，停蒸水，并在該溫度下回流反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至5(T60°C，加入甲苯50ml，在5(T60°C，攪拌O. 5^1小時(shí)，靜止分層，水相棄之，進(jìn)入三廢處理。有機(jī)層進(jìn)入濃縮釜，減壓蒸出甲苯待溫度達(dá)到120-130°C，甲苯蒸盡冷卻得3-異丁基戊二酸19g，HPLC含量90. 5%，收率> 86%ο實(shí)施例2 3-異丁基戊酸酐的制備
在裝有回流冷凝器、溫度計(jì)、攪拌器的四口燒瓶中，加入3-異丁基戊二酸戊二酸37. 6g(0. 2mol)和醋酐30. 6g (O. 3mol)，升溫回流，保持回流反應(yīng)3小時(shí)。然后蒸出一部分醋酸及醋酐，使內(nèi)溫達(dá)到10(Tl2(rC后停止蒸餾并在120°C，保溫反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，冷卻，使溫度至80°C以下，開真空，開始減壓蒸出低沸，開始減壓蒸餾得3-異丁基戊酸酐32g，HPLC含量98. 5%,收率彡90%ο實(shí)施例3 (±)-3_(氨甲?；?-5_甲基己酸的制備
在裝有溫度計(jì)、攪拌器的四口燒瓶中，加入甲基叔丁基醚25ml和水50ml，開攪拌在5°C以下，滴加根據(jù)實(shí)施例2方法制備的3-異丁基戍酸酐17g(0. ImoI)和氨水22g(0. 25mol),溫度小于O °C，滴完后，pH=9，然后控制-5、V，保溫反應(yīng)4小時(shí)，pH不變，靜止O. 5小時(shí)，分層，水層加水50ml，滴加30wt%鹽酸，溫度控制小于I (TC，pH= I 2，出料，過濾，得粗濕品28g。對(duì)該粗濕品進(jìn)行精制，方法如下將28g粗濕品加280g甲基叔丁基醚加熱溶解后，分水，力口3g活性碳脫色，過濾，冷卻結(jié)晶，過濾，烘干即得到(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸成品15g, HPLC 含量 99. 8%,收率彡 80%。上述實(shí)施例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (1)、3_異丁基戊二酸的制備在裝有回流冷凝器、溫度計(jì)、攪拌器和穩(wěn)壓滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氰乙酰胺、水、催化劑(DMF)，冷卻至5 15°C，攪拌加入異戊醛，在5 15°C反應(yīng)7、小時(shí)，保溫畢，冷卻，滴加98wt%硫酸，內(nèi)溫控制在3(T50°C，滴加時(shí)間2 3小時(shí)，滴加好，在3(T50°C保溫2. 5^3. 5小時(shí)，然后慢慢升溫到7(T80°C，再保溫反應(yīng)0. 5^1. 5小時(shí)，然后升溫到回流，溫度在10(Tll(rC，回流反應(yīng)2. 5 3. 5小時(shí)，然后常壓蒸出水至內(nèi)溫13(Tl35°C，停蒸水，并在該溫度下回流反應(yīng)2. 5 3. 5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至5(T60°C，力口入甲苯，在5(T60°C，攪拌0. I小時(shí)，靜止分層，有機(jī)層進(jìn)入濃縮釜，減壓蒸出甲苯，待溫度達(dá)到120-130°C，甲苯蒸盡，冷卻，即得3-異丁基戊二酸，其中氰乙酰胺、異戊醛及硫酸的投料摩爾比為2. 05^3:1:5^8 ； (2)、3_異丁基戊酸酐的制備在裝有回流冷凝器、溫度計(jì)、攪拌器的反應(yīng)容器中，加入3_異丁基戊二酸和醋酐，升溫回流，保持回流反應(yīng)2 4小時(shí)，然后蒸出一部分醋酸及醋酐， 使內(nèi)溫達(dá)到100-120°C后停止蒸餾并在115 120°C下，保溫反應(yīng)3飛小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷卻，待溫度降至80°C以下，開真空，減壓蒸餾得3-異丁基戊酸酐，其中3_異丁基戊二酸與醋酐的投料摩爾比為1:1. 2 2 ; (3)、(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制備在裝有溫度計(jì)和攪拌器的反應(yīng)容器中，加入溶劑甲基叔丁基醚和水，開攪拌，在5°C以下，滴加3-異丁基戊酸酐和氨水，控制內(nèi)溫小于0°C，滴完后，控制溫度_5°C、°C，保溫反應(yīng)3飛小時(shí)，靜止分層，水層滴加濃度為20wt%^30wt%的鹽酸，溫度控制10°C以下，至pH達(dá)到I 2，出料，過濾，得(±)_3_(氨甲?；?-5-甲基己酸的粗濕品，其中，3-異丁基戊酸酐與氨的投料摩爾比為1:2 3。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的(±)_3-(氨甲?；?-5-甲基己酸的制備方法，其特征在于所述方法還包括對(duì)(±)_3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的粗濕品進(jìn)行精制的步驟。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(±)-3-(氨甲酰基)-5-甲基己酸的制備方法，其特征在于所述的精制方法為將粗濕品加甲基叔丁基醚加熱溶解后，分水，加活性碳脫色，過濾，冷卻結(jié)晶，過濾，烘干即得成品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(±)-3-(氨甲?；?-5-甲基己酸的制備方法，其包括如下步驟(1)、3-異丁基戊二酸的制備使氰乙酰胺與異戊醛在催化劑存在下反應(yīng)，然后加濃硫酸反應(yīng)得到3-異丁基戊二酸；(2)、使3-異丁基戊二酸與醋酐反應(yīng)制備3-異丁基戊酸酐；(3)使3-異丁基戊酸酐與氨反應(yīng)生成(±)-3-(氨甲?；?-5-甲基己酸。本發(fā)明工藝路線采取的原料易得，操作簡(jiǎn)單，每一步反應(yīng)的收率均高于80%，目標(biāo)產(chǎn)品總收率高，成本低。
文檔編號(hào)C07C233/05GK102964263SQ201210496500
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月29日
發(fā)明者秦正浩 申請(qǐng)人:太倉(cāng)市茜涇化工有限公司