外亞甲基四氫苯酐的制備和精制方法及其在制備坦度螺酮中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及外亞甲基四氫苯酐的制備方法及其精制方法和其用于制備坦度螺酮的方法中的應(yīng)用。本發(fā)明將雙環(huán)戊二烯的解聚、環(huán)戊二烯與馬來酸酐的環(huán)加成、內(nèi)亞甲基四氫苯酐的轉(zhuǎn)型三步反應(yīng)串聯(lián)起來一步高效地完成，該方法無須單獨進(jìn)行雙環(huán)戊二烯的解聚，且無需分離反應(yīng)生成的中間產(chǎn)物，有效地解決了已有的外亞甲基四氫苯酐的制備方法中存在的雙環(huán)戊二烯解聚繁雜、轉(zhuǎn)化率低、收率低、環(huán)境污染嚴(yán)重、能耗高、生產(chǎn)周期長、貯存條件要求苛刻等缺陷，并具有產(chǎn)率高、質(zhì)量好、使用溶劑環(huán)保、成本低、適用于工業(yè)化大生產(chǎn)等優(yōu)點。
【專利說明】外亞甲基四氫苯酐的制備和精制方法及其在制備坦度螺酮
中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化合物合成領(lǐng)域，具體涉及外亞甲基四氫苯酐的制備方法及其精制方法和其用于制備坦度螺酮或其類似物的方法中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]坦度螺酮是繼苯二氮卓(BDZ)之后的第三代抗焦慮藥，它作為5-羥色胺IA(5-HT1A)受體激動劑，高度選擇地與集中分布在情感中樞的海馬、中隔、腳間核、杏仁核等大腦邊緣系統(tǒng)以及縫腺核的5-羥色胺IA (5-HT1A)受體結(jié)合。坦度螺酮與5-HT1A受體的親和力強(qiáng)，與其它受體的親和力弱，通過與5-HT1A受體選擇性地結(jié)合來抑制亢進(jìn)的5-羥色胺能神經(jīng)活動，使5-HT1A受體產(chǎn)生顯著的向下調(diào)節(jié)，促使5-羥色胺與突觸后膜中5-HT1A和5-HT2A受體的結(jié)合恢復(fù)平衡狀態(tài)，從而達(dá)到抗焦慮的作用，并具有抗焦慮作用專一、選擇性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點。
[0003]此外，坦度螺酮還可用于治療與情感中樞活動相關(guān)的抑郁、焦躁、睡眠障礙等疾病，而不會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、嗜睡、抽搐、肌肉松弛等不良反應(yīng)，且較長時間連續(xù)服用后，不會在體內(nèi)產(chǎn)生蓄積作用，故具有非常高的臨床應(yīng)用價值。臨床治療中，多使用坦度螺酮的枸櫞酸鹽(其結(jié)構(gòu)如式I所示)，該化合物包括外亞甲基六氫苯酐氨化物(簡稱螺酮環(huán))(A)、四個碳原子的烷烴鏈橋(B)、哌嗪嘧啶(簡稱堿基)(C)和枸櫞酸(D)四部分組成。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種外亞甲基四氫苯酐的制備方法，其特征在于:包括下述步驟:將雙環(huán)戊二烯、馬來酸酐置于反應(yīng)釜中，加入溶劑，密封，攪拌，加熱至100°C -220°c，至反應(yīng)完全，制得含有外亞甲基四氫苯酐的反應(yīng)液，析晶，分離，干燥，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外亞甲基四氫苯酐的制備方法，其特征在于:制備方法中的加熱溫度為120°C -200°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的外亞甲基四氫苯酐的制備方法，其特征在于:制備方法中的加熱溫度為140°C -160°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外亞甲基四氫苯酐的制備方法，其特征在于:制備方法中馬來酸酐:雙環(huán)戊二烯的摩爾比為1:0.2-6。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的外亞甲基四氫苯酐的制備方法，其特征在于:制備方法中馬來酸酐:雙環(huán)戊二烯的摩爾比為1:1-4。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的外亞甲基四氫苯酐的制備方法，其特征在于:制備方法中所述的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、石油醚、正己烷、環(huán)己烷、乙醚、二丙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF )、二甲基亞砜(DMSO )的任一種或其組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外亞甲基四氫苯酐的制備方法，其特征在于:制備方法中馬來酸酐與溶劑的摩爾體積比為5:1-1:60。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的外亞甲基四氫苯酐的制備方法，其特征在于:制備方法中馬來酸酐與溶劑的摩爾體積比為1:1-1:40。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8·任一項所述的外亞甲基四氫苯酐的制備方法，其特征在于:所述的分離方式選自過濾、離心的任一種或其組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的外亞甲基四氫苯酐的制備方法，其特征在于:制備方法中所述的析晶溫度為_25°C至室溫。
11.一種制備權(quán)利要求1所述的外亞甲基四氫苯酐的精制方法，其特征在于:包括下述步驟:在待精制的外亞甲基四氫苯酐中加入溶劑，加熱，攪拌，至完全溶解，析晶，分離，干燥，即得外亞甲基四氫苯酐。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的外亞甲基四氫苯酐的精制方法，其特征在于:精制方法中的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、石油醚、正己烷、環(huán)己烷、乙醚、二丙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)的任一種或其組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的外亞甲基四氫苯酐的精制方法，其特征在于:精制方法中待精制的外亞甲基四氫苯酐與溶劑的重量體積比為1:0.2-1:30。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的外亞甲基四氫苯酐的精制方法，其特征在于:精制方法中待精制的外亞甲基四氫苯酐與溶劑的重量體積比為1:10-1:20。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14任一項所述的外亞甲基四氫苯酐的精制方法，其特征在于:精制方法中所述的析晶溫度為_25°C至室溫。
16.權(quán)利要求1-10任一項所述的制備方法或權(quán)利要求11-15任一項所述的精制方法制得的外亞甲基四氫苯酐用于制備坦度螺酮或其類似物的方法中的應(yīng)用，其中，所述的類似物包含魯拉西酮。
17.權(quán)利要求1-10任一項所述的制備方法或權(quán)利要求11-15任一項所述的精制方法制得的外亞甲基四氫苯酐用于制備電子領(lǐng)域、合成樹脂領(lǐng)域、石油化工領(lǐng)域、農(nóng)藥領(lǐng)域或制藥領(lǐng)域的化合物中的 應(yīng)用。
【文檔編號】C07D307/00GK103848801SQ201210499831
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月30日
【發(fā)明者】陳剛, 宿磊, 石堅 申請人:成都科瑞德醫(yī)藥投資有限責(zé)任公司