專利名稱：依諾肝素鈉化合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及依諾肝素鈉及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
依諾肝素鈉是由法國安萬特公司研制開發(fā)的一種新型抗血栓藥物，于2004年10月獲美國FDA批準。依諾肝素鈉臨床上用于預防深靜脈血栓形成、預防深部靜脈血栓形成及肺栓塞、治療已形成的深靜脈血栓、預防血液透析時體外循環(huán)中的血栓形成以及治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗等，為目前抗凝血、抗血栓形成的首選治療藥物，2006年的全球銷售額達24. 35歐元。歐洲藥典5. 3版對依諾肝素定義如下其是由豬腸黏膜提取的肝素鈉經酯化后得到的肝素芐基酯鈉衍生物通過堿裂解生成的低分子量肝素鈉，它是由許多復雜的未定性的低聚糖組成，按照目前的了解，大部分的低聚糖在糖鏈的非還原末端具有4-烯醇吡喃糖酸，在糖鏈的還原末端具有1，6-脫水結構占全部糖的15%-25%。依諾肝素鈉重均分子量在3800-5000之間，分子量〈2000的低聚糖質量百分比在12%-20%之間，分子量2000-8000的低聚糖質量百分比在68%_82%。按干品計每毫克抗Xa因子的效價在90-125IU，抗Xa與抗IIa的比值在3. 3-5. 3之間。目前工業(yè)上制備依諾肝素鈉的方法主要包括如下步驟
第一步、去除肝素鈉中的硫酸軟骨素、硫酸皮膚素；
第二步、制備肝素季銨鹽；
第三步、肝素季銨鹽的酯化；
第四步、酯化物經堿性裂解得到依諾肝素鈉?，F(xiàn)有技術對于依諾肝素鈉制備過程中的酯化率、成環(huán)率的控制以及產物純化等工藝做了較多的研究，而對于肝素鈉成季銨鹽的工藝一般采用美國專利US5389618的方法將氯化芐氧乙銨溶解于水中，加入到去除雜質后的肝素鈉的水溶液中，產生不溶于水的復和鹽，過濾得到復和鹽，用水洗滌后干燥。而該方法的缺點是產生大量廢水污染，同時收率較低。此外，更重要的是，該步驟產物肝素季銨鹽的水分含量直接影響后續(xù)步驟的酯化率的高低。而研究表明，酯化率越高，解聚產物的平均分子量越低，當酯化率為12%-13%時，產物的分子量才符合歐洲藥典5. 3版的標準。而現(xiàn)有的技術中很難做到產物的絕對無水。針對上述方法的缺陷，發(fā)明人經過大量研究，對肝素鈉成季銨鹽的工藝進行改進
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種依諾肝素鈉，其結構如下
權利要求
1.一種依諾肝素，其結構如下
2.如權利要求I的依諾肝素鈉的制備方法，其特征在于以肝素鈉和芐索氯銨為原料，以氯化鈉為中性反應介質，通過微波固相合成方法制備得到肝素季銨鹽。
3.根據要求2的方法，其特征在于 1)將肝素鈉與NaCl、芐索氯胺混合均勻； 2)將混合物置于微波反應器中，用100-200W的功率照射，溫度40-80°C，照射時間為15_45min ； 3)冷卻至室溫，得肝素季銨鹽； 4)肝素季銨鹽經酯化、裂解得依諾肝素鈉。
4.根據權利要求3的方法，其特征在于 其中NaCl的重量份為O. 002-0. 01，優(yōu)選O. 005重量份； 芐索氯胺重量份為1-2，優(yōu)選I. 5重量份； 微波功率優(yōu)選150W ； 微波照射時間優(yōu)選30min ； 微波反應溫度優(yōu)選60 °C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種依諾肝素鈉化合物及其制備方法，以肝素鈉和芐索氯銨為原料，以氯化鈉為中性反應介質，通過微波固相合成方法制備得到肝素季銨鹽。
文檔編號C07H1/00GK102924629SQ20121050825
公開日2013年2月13日 申請日期2012年12月3日 優(yōu)先權日2012年12月3日
發(fā)明者陳學文, 陳洋洋 申請人:蘇州二葉制藥有限公司