專利名稱：頭孢替安鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗生素藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢替安鹽酸鹽是第二代注射用抗生素，于1981年首次由日本武田藥品工業(yè)株式會社研發(fā)，并在日本上市。鹽酸頭孢替安的化學(xué)名稱為^R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑乙酸)乙?；鵠氨基]-3-[[[1-[(2-( 二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8 氧代_5_硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行(1)將甲酰胺基噻唑乙酸加入有機(jī)溶劑中，加堿和二硫代二苯并噻唑，攪拌，然后加入催化劑，進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得活性酯A ；(2)將7-ACMT溶于有機(jī)溶劑的堿液中，加入活性酯A進(jìn)行N?；磻?yīng)，反應(yīng)完畢后加入水溶液，取水層，加入鹽酸水解，然后滴加親水溶劑，析出頭孢替安鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(I)中甲酰胺基噻唑乙酸與二硫代二苯并噻唑的摩爾比為1:1-2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(I)中有機(jī)溶劑為二氯甲烷和丙酮按1:1-2的體積比配置，甲酰胺基噻唑乙酸/g與有機(jī)溶劑/mL的用量比為1:4-7。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述的堿為三乙胺或碳酸氫鈉中的一種；甲酰胺基噻唑乙酸與堿的摩爾比為1. 5-3:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(I)中催化劑為亞磷酸三乙酯，甲酰胺基噻唑乙酸與亞磷酸三乙酯的摩爾比為1:2-3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(I)中縮合反應(yīng)溫度為0-40°C，反應(yīng)時間為l_3h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(2)中 7-ACMT :活性酯A摩爾比為1:1-1. 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(2)中有機(jī)溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、四氫呋喃或乙酸乙酯中的一種或幾種，7-ACMT/g 與有機(jī)溶劑/mL的用量比為1:5-10 ;堿液為三乙胺或10-20%的氨水，7-ACMT/g與堿液/ mLl: O. 8-1. 2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(2)中親水溶劑為丙酮或乙醇中的一種，親水溶劑與水層的體積比為1:2_5。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(2)中N?；磻?yīng)溫度為0-20°C，反應(yīng)時間為2-5h。
全文摘要
本發(fā)明屬于抗生素藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法。將甲酰胺基噻唑乙酸加入有機(jī)溶劑中，加堿和二硫代二苯并噻唑，攪拌，然后加入催化劑，進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得活性酯A，催化劑為亞磷酸三乙酯；將7-ACMT溶于有機(jī)溶劑的堿液中，加入活性酯A進(jìn)行N?；磻?yīng)，反應(yīng)完畢后加入水溶液，取水層，加入鹽酸水解，然后滴加親水溶劑，析出頭孢替安鹽酸鹽。反應(yīng)條件比較溫和，不需要嚴(yán)格的無水無氧條件，低成本，合成過程簡單，純度和收率較高。
文檔編號C07D501/06GK103012436SQ20121051445
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月4日
發(fā)明者李學(xué)平, 杜明霞, 周浩 申請人:山東鑫泉醫(yī)藥有限公司