專利名稱：利用d-(-)-酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成左卡尼汀的方法，特別是涉及一種利用D-(-)-酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法。
背景技術(shù)：
左旋肉堿被命名為“維生素BT”。是脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞線粒體內(nèi)的唯一載體，因而左旋肉堿最重要的功能是促進(jìn)脂肪酸的β_氧化，降低血清膽固醇及甘油三脂的含量，提高機(jī)體的耐受力。另外，左旋肉堿還具有解毒酰基殘留物、參與支鏈氨基酸代謝、調(diào)節(jié)糖原生成、促進(jìn)ATP轉(zhuǎn)運(yùn)等生理作用。2010年《中華人民共和國食品安全法》批準(zhǔn)左旋肉堿擴(kuò)大使用范圍及使用量。
目前只有美國、意大利、日本及中國等極少數(shù)國家能夠生產(chǎn)，價格相當(dāng)昂貴。生產(chǎn)方法主要有兩種，化學(xué)合成法與生物合成法。全球市場的生產(chǎn)量2009年的5000余噸。兩種方法各占50%。東北制藥集團(tuán)股份有限公司是我國最大生產(chǎn)企業(yè)，采用化學(xué)合成法，以環(huán)氧氯丙烷為原料，手性SALEN-C0-催化劑，經(jīng)過胺化、氰化、水解得到左旋肉堿，年產(chǎn)量在2000 噸左右。工藝存在催化劑昂貴、使用有毒氰化物以及拆分另一半產(chǎn)物無法利用等困難，這也是為什么產(chǎn)量低的主要原因。
針對左旋肉堿化學(xué)合成中存在的問題，解決有毒氰化鈉使用，手性催化劑循環(huán)使用問題，采用無毒化工藝合成左旋肉堿，研究反應(yīng)的合成工藝，選擇適當(dāng)?shù)脑噭_定反應(yīng)條件(溫度、配比、催化劑、時間等)，對工業(yè)化過程中的問題(傳熱、精餾、反應(yīng)器、流體流動、 過濾、干燥、萃取、結(jié)晶等)深入研究，為工業(yè)化打基礎(chǔ)。該項(xiàng)目研究成果是左旋肉堿生產(chǎn)加工深入化、綠色化的一次技術(shù)創(chuàng)新，獲得高附加值的產(chǎn)品，提高了經(jīng)濟(jì)效益，項(xiàng)目的開發(fā)符合可持續(xù)發(fā)展要求，具有技術(shù)創(chuàng)新性和高科技含量，國內(nèi)外未見報道，此成果預(yù)期達(dá)到國內(nèi)領(lǐng)先水平。對企業(yè)產(chǎn)品升級、提高效益大有益處，更有利于左旋肉堿生產(chǎn)企業(yè)的健康、穩(wěn)定發(fā)展。對我國左旋肉堿生產(chǎn)發(fā)展以及技術(shù)進(jìn)步具有重大而深遠(yuǎn)的戰(zhàn)略與經(jīng)濟(jì)意義。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種利用D-(-)_酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，該方法利用D-(-)_酒石酸為原料，經(jīng)過酯化、還原、溴化、氫化、胺化、水解、離子交換等工藝合成左卡尼汀，工藝中沒有使用拆分劑和氰化物，反應(yīng)條件溫和，無污染，成本低。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的利用D-(-)-酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，該方法采用D-(-)_酒石酸為手性原料，經(jīng)過酯化、還原、溴化、氫化、胺化、水解、離子交換工藝合成左卡尼汀，包括以下過程第一步，以D-(-)_酒石酸為原料，硼酸作催化劑，與苯甲醇合成D-(-)_酒石酸二芐酯；第二步，以硼氫化鈉為催化劑，對D-(-)-酒石酸二芐酯還原得到D-(-)-2，3，4-三羥基苯甲酯； 第三步，在溴化氫醋酸溶液中溴化得到D-(-)-3-羥基_2，4-二溴苯甲酯；第四步，采用Pd/ C催化劑，通入氫氣，對產(chǎn)物進(jìn)行選擇性脫溴加氫得 到D- (-) -3-羥基-4-溴苯甲酯，第五步，經(jīng)過三甲胺胺化、水解、離子交換得到左卡尼??；具體包括D-(-)_酒石酸二芐酯的合成， D-(-)-2, 3，4-三羥基苯甲酯的合成，D-(-)-3-羥基-2，4- 二溴苯甲酯的合成，D-(-)-3-羥基-4-溴苯甲酯的合成，D-(-)-溴化-3-羥基-4-三甲胺基苯甲酯的合成，D- (-)-3-羥基-4-三甲胺基丁酸的合成。
所述的利用D-(-)_酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，所述D-(-)_酒石酸二芐酯的合成在三口燒瓶中加入D-(-)_酒石酸，硼酸，苯甲醇和甲苯溶液，攪拌，升溫，直至固體全部溶解后，升溫至回流，反應(yīng)至分水器中水量不再增加，冷卻至室溫后將反應(yīng)液倒入分液漏斗中，加入等體積的飽和NaHC03溶液洗至無氣泡生成，油層再用蒸餾水洗滌，靜置分層，用無水硫酸鎂對酯層進(jìn)行干燥，靜置過夜，過濾，濾液倒入蒸餾瓶中進(jìn)行常壓蒸餾，除去甲苯，再減壓蒸餾除去苯甲醇，得到淡黃色油狀物為D-(-)-酒石酸二芐酯。
所述的利用D-(-)-酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，所述D-(-)_2，3，4-三羥基苯甲酯的合成取D-(-)-酒石酸二芐酯溶于四氫呋喃溶液，加入到三口燒瓶中，攪拌，室溫下，分批加入硼氫化鈉，攪拌至固體全部溶解，升溫，回流反應(yīng)，TLC跟蹤檢測原料點(diǎn)消失， 冷卻至室溫，將溶液倒入分液漏斗中，用飽和碳酸氫鈉洗滌至無氣泡生成，分去有機(jī)層，無機(jī)層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，靜置過夜，過濾，濾液進(jìn)行常壓蒸餾，除去溶劑，再減壓蒸餾除去苯甲醇，得到黃色油狀物D-(-)-2，3,4-三羥基苯甲酯。
所述的利用D-(-)_酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，所述D-(-)_3-羥基-2，4- 二溴苯甲酯的合成在三口燒瓶中加D-(-)-2，3，4-三羥基苯甲酯和、溴化氫醋酸溶液，在恒溫水浴鍋中室溫下攪拌，反應(yīng)停止后，蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯溶解，溶液用蒸餾水洗滌，靜置分層，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液進(jìn)行常壓蒸餾除去乙酸乙酯， 得到深褐色油狀物D-(-)-3-羥基-2，4- 二溴苯甲酯。
所述的利用D-(-)-酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，所述D-(-)-3-羥基-4-溴苯甲酯的合成取D-(-) -3-羥基-2，4- 二溴苯甲酯，乙酸乙酯，乙酸加入到三口燒瓶中，攪拌下加入無水醋酸鈉和Pd/C催化劑，通過氫氣發(fā)生通入氫氣，反應(yīng)，吸氫速度變慢，停止反應(yīng)，過濾混合物，濾渣回收，處理，催化劑重復(fù)利用，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至無氣體生成，靜置分層，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除乙酸乙酯，得褐色液體 D-(-)-3-羥基-4-溴苯甲酯。
所述的利用D-㈠-酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，所述D-㈠-溴化-3-羥基-4-三甲胺基苯甲酯的合成在密閉的三口燒瓶中加入D-㈠-3-羥基-4-溴苯甲酯和三甲胺甲醇溶液，攪拌，升溫至反應(yīng)，溶液蒸餾，除去三甲胺甲醇溶液，產(chǎn)物結(jié)晶，用乙醚攪拌并過濾，得到深褐色D- (-) -3-羥基-4-三甲胺基苯甲酯。
所述的利用D-(-)_酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，所述D- (-)-3-羥基-4-三甲胺基丁酸的合成取D-(-)-溴化-3-羥基-4-三甲胺基苯甲酯`在鹽酸中加熱回流，冷卻至室溫，溶液用氫氧化鈉溶液加乙醚萃取，分層，去除上層溶液，取下層溶液蒸餾， 蒸除溶劑，剩余物中加入乙醇，升溫攪拌后抽濾，濾餅用乙醇洗滌，合并濾液和洗液真空濃縮至干后加入水，完全溶解后通過陰離子交換樹脂除去溴離子，過柱液濃縮后加入乙醇，充分混合后再濃縮去除乙醇，結(jié)晶，真空干燥，得固體D- (-) -3-羥基-4-三甲胺基丁酸。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)與效果是1.本發(fā)明提出一種利用D-(-)-酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，利用D-(-)-酒石酸為原料，經(jīng)過酯化、還原、溴化、氫化、胺化、水解、離子交換等工藝合成左卡尼汀的生產(chǎn)技 術(shù)，工藝技術(shù)簡單。2.工藝流程沒有使用拆分劑和氰化物，反應(yīng)條件溫和，無污染，成本低。


圖1為技術(shù)路線簡圖2為D-(-)-酒石酸二芐酯IR譜圖3為0-(-)-2，3，4-三羥基苯甲酯11 譜圖;
圖4為0-(-)-3-羥基-2，4-二溴苯甲酯IR譜圖5為D-㈠-3-羥基-4-溴苯甲酯IR譜圖6為D-(-)_溴化-3-羥基-4-三甲胺基苯甲酯IR譜圖7為D-㈠-3-羥基-4-三甲胺基丁酸IR譜圖。注本發(fā)明的圖1 一圖7為產(chǎn)物狀態(tài)的分析示意圖，圖中文字或影像不清晰并不影 響對本發(fā)明技術(shù)方案的理解。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。本發(fā)明的基本原理
(1) D-(-)_酒石酸二芐酯合成反應(yīng)方程式如下
權(quán)利要求
1.利用D-(-)_酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，其特征在于，該方法采用D-(-)_酒石酸為手性原料，經(jīng)過酯化、還原、溴化、氫化、胺化、水解、離子交換工藝合成左卡尼汀，包括以下過程第一步，以D-(-)-酒石酸為原料，硼酸作催化劑，與苯甲醇合成D-(-)-酒石酸二芐酯；第二步，以硼氫化鈉為催化劑，對D-(-)-酒石酸二芐酯還原得到D-(-)-2，3，4-三羥基苯甲酯；第三步，在溴化氫醋酸溶液中溴化得到D-(-)-3-羥基-2，4- 二溴苯甲酯；第四步，采用Pd/C催化劑，通入氫氣，對產(chǎn)物進(jìn)行選擇性脫溴加氫得到D-(-)-3-羥基-4-溴苯甲酯，第五步，經(jīng)過三甲胺胺化、水解、離子交換得到左卡尼??；具體包括D-(-)_酒石酸二芐酯的合成，D- (-) _2，3，4-三羥基苯甲酯的合成，D- (-) -3-羥基-2，4- 二溴苯甲酯的合成，D-(-)-3-羥基-4-溴苯甲酯的合成，D-㈠-溴化-3-羥基-4-三甲胺基苯甲酯的合成，D- (-)-3-羥基-4-三甲胺基丁酸的合成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用D-(-)_酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，其特征在于，所述D-(-)_酒石酸二芐酯的合成在三口燒瓶中加入D-(-)_酒石酸，硼酸，苯甲醇和甲苯溶液，攪拌，升溫，直至固體全部溶解后，升溫至回流，反應(yīng)至分水器中水量不再增加，冷卻至室溫后將反應(yīng)液倒入分液漏斗中，加入等體積的飽和NaHC03溶液洗至無氣泡生成，油層再用蒸餾水洗滌，靜置分層，用無水硫酸鎂對酯層進(jìn)行干燥，靜置過夜，過濾，濾液倒入蒸餾瓶中進(jìn)行常壓蒸餾，除去甲苯，再減壓蒸餾除去苯甲醇，得到淡黃色油狀物為D-(-)_酒石酸二芐酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用D-(-)_酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，其特征在于，所述D- (-) -2，3，4-三羥基苯甲酯的合成取D-(-)-酒石酸二芐酯溶于四氫呋喃溶液， 加入到三口燒瓶中，攪拌，室溫下，分批加入硼氫化鈉，攪拌至固體全部溶解，升溫，回流反應(yīng)，TLC跟蹤檢測原料點(diǎn)消失，冷卻至室溫，將溶液倒入分液漏斗中，用飽和碳酸氫鈉洗滌至無氣泡生成，分去有機(jī)層，無機(jī)層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥， 靜置過夜，過濾，濾液進(jìn)行常壓蒸餾，除去溶劑，再減壓蒸餾除去苯甲醇，得到黃色油狀物 D- (-) -2,3,4- 二輕基苯甲酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用D-(-)_酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，其特征在于，所述D- (-) -3-羥基-2，4- 二溴苯甲酯的合成在三口燒瓶中加D- (-) -2，3，4-三羥基苯甲酯和、溴化氫醋酸溶液，在恒溫水浴鍋中室溫下攪拌，反應(yīng)停止后，蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯溶解，溶液用蒸餾水洗滌，靜置分層，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液進(jìn)行常壓蒸餾除去乙酸乙酯，得到深褐色油狀物D-(-)-3-羥基-2，4- 二溴苯甲酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用D-(-)_酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，其特征在于，所述D-(-)-3-羥基-4-溴苯甲酯的合成取D-(-)-3-羥基-2，4- 二溴苯甲酯，乙酸乙酯，乙酸加入到三口燒瓶中，攪拌下加入無水醋酸鈉和Pd/C催化劑，通過氫氣發(fā)生通入氫氣，反應(yīng)，吸氫速度變慢，停止反應(yīng)，過濾混合物，濾渣回收，處理，催化劑重復(fù)利用，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至無氣體生成，靜置分層，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除乙酸乙酯，得褐色液體D- (-) -3-羥基-4-溴苯甲酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用D-(-)_酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，其特征在于，所述D-(-)-溴化-3-羥基-4-三甲胺基苯甲酯的合成在密閉的三口燒瓶中加入 D-(-)-3-羥基-4-溴苯甲酯和三甲胺甲醇溶液，攪拌，升溫至反應(yīng)，溶液蒸餾，除去三甲胺甲醇溶液，產(chǎn)物結(jié)晶，用乙醚攪拌并過濾，得到深褐色D- (-) -3-羥基-4-三甲胺基苯甲酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用D-(-)_酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，其特征在于，所述D- (-) -3-羥基-4-三甲胺基丁酸的合成取D-(-)-溴化-3-羥基-4-三甲胺基苯甲酯在鹽酸中加熱回流，冷卻至室溫，溶液用氫氧化鈉溶液加乙醚萃取，分層，去除上層溶液，取下層溶液蒸餾，蒸除溶劑，剩余物中加入乙醇，升溫攪拌后抽濾，濾餅用乙醇洗滌， 合并濾液和洗液真空濃縮至干后加入水，完全溶解后通過陰離子交換樹脂除去溴離子，過柱液濃縮后加入乙醇，充分混合后再濃縮去除乙醇，結(jié)晶，真空干燥，得固體D- (-)-3-羥基-4-三甲胺基丁酸。
全文摘要
一種利用D-(-)-酒石酸為原料合成左卡尼汀的方法，涉及一種合成左卡尼汀的方法，以D-(-)-酒石酸為原料，第一步，以硼酸作催化劑，與苯甲醇合成D-(-)-酒石酸二芐酯；第二步，以硼氫化鈉為催化劑，對D-(-)-酒石酸二芐酯還原得到D-(-)-2,3,4-三羥基苯甲酯；第三步，在溴化氫醋酸溶液中溴化得到D-(-)-3-羥基-2,4-二溴苯甲酯；第四步，采用Pd/C催化劑，通入氫氣，對產(chǎn)物進(jìn)行選擇性脫溴加氫得到D-(-)-3-羥基-4-溴苯甲酯，第五步，經(jīng)過三甲胺胺化、水解、離子交換得到左卡尼汀。此工藝流程不采用拆分劑和氰化物，反應(yīng)條件溫和，無污染，成本低。
文檔編號C07C227/18GK103044278SQ20121052199
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月7日
發(fā)明者王國勝, 申杰, 譚春紅, 王志東, 寧志高 申請人:沈陽化工大學(xué)