專利名稱：一種工業(yè)半合成多西紫杉醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由10-去乙酰巴卡亭III為原料制備多西紫杉醇的工業(yè)化生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
多烯紫杉醇(docetaxel)是第二代紫杉烷類抗癌藥的代表，被認(rèn)為是迄今療效最顯著的抗癌藥物之一，屬于植物類抗癌新藥，是細(xì)胞微管抑制劑類藥物，具有廣譜的抗白血病和抗實(shí)體腫瘤活性，其抗癌活性是紫杉醇的2 12倍，水溶性、生物利用度較好，毒副作用低，同時(shí)具有協(xié)同抗癌作用。1996年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等的治療， 是抗腫瘤臨床常用藥物之一。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有腫瘤患者約7600萬(wàn)，每年新增1000萬(wàn)，就2007年死于惡心和腫瘤的患者就有760萬(wàn)，占總死亡人數(shù)的12%，在發(fā)達(dá)國(guó)家，死于惡性腫瘤的人數(shù)占總死亡人數(shù)的21.6%。在中國(guó)，惡性腫瘤發(fā)病率尤其迅猛，目前我國(guó)腫瘤患者約為450萬(wàn)，發(fā)病率以·每年2. 5%遞增，年新增患者180 200萬(wàn)，死亡人數(shù)約為140 150萬(wàn)，死亡率每年遞增約1. 3%。
據(jù)相關(guān)組織統(tǒng)計(jì)，全球藥物類市場(chǎng)抗腫瘤藥物增長(zhǎng)率是最高的。2007年，全球抗腫瘤藥物銷售額已達(dá)414億美元，增速19. 7%，份額躍居所有治療類別第一位，預(yù)計(jì)今年全年全球市場(chǎng)份額約800億美元。自1992年，紫杉醇被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市以來(lái)，已被廣泛各類癌癥的治療，但紫杉醇作為注射用的化學(xué)治療藥物，它的水溶性很低，約為O. 25 μ g/ml嚴(yán)重阻礙了其活性的更好發(fā)揮，為此，人們對(duì)紫杉醇進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系與結(jié)構(gòu)改造的研究。人們對(duì)紫杉醇的結(jié)構(gòu)改造中得到了大量的紫杉醇衍生物，篩選出一些活性更高的紫杉烷類抗腫瘤藥物，其中多西紫杉醇最為著名。
與紫杉醇對(duì)比，多西紫杉醇有水溶性好于紫杉醇，且具有活性高、毒性低等特點(diǎn)， 具有很好的市場(chǎng)應(yīng)用前景。最初，研究人員進(jìn)行了很多關(guān)于此類藥物的全合成研究，但合成路線大多復(fù)雜難控制而且收率很低，更何況考慮到工業(yè)化生產(chǎn)成本，因此沒(méi)得到廣泛應(yīng)用。 多西紫杉醇半合成法是生產(chǎn)多西紫杉醇最有效的化學(xué)方法。目前合成多西紫杉醇及其衍生物側(cè)鏈的方法很多，由于受其分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，多官能團(tuán)和多手性中心等因素的影響，這些方法存在如反應(yīng)成本高、反應(yīng)條件苛刻、副產(chǎn)物多等缺點(diǎn)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
現(xiàn)有技術(shù)中針對(duì)多西紫杉醇的合成方法存在如下問(wèn)題
(I) 10-DAB的7、10羥基保護(hù)在多西紫杉醇合成工藝中，對(duì)兩位羥基做保護(hù)時(shí)，通常在低溫條件下、并用惰性氣體保護(hù)，在工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)控制相對(duì)困難、復(fù)雜并且增加合成成本；
(2)大多數(shù)文獻(xiàn)專利報(bào)道的多西側(cè)鏈以四元環(huán)為主，但是10-DAB與四元環(huán)側(cè)鏈在合成反應(yīng)時(shí)條件十分苛刻，需在低溫、惰性氣體存在條件下，強(qiáng)堿條件下進(jìn)行，強(qiáng)堿容易引起10-DAB原料的分解，造成損失，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，副產(chǎn)物多，工業(yè)化十分困難。
(3)有部分五環(huán)多西側(cè)鏈在縮合時(shí)條件溫和，但是在后期的水解開環(huán)時(shí)困難，所需酸度過(guò)大、反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)；在此條件下，長(zhǎng)時(shí)間保存于酸度高的反應(yīng)系統(tǒng)中，容易造成原料損失，副廣物增多；
(4)與五元環(huán)側(cè)鏈縮合時(shí)，條件比較溫和，但必須使用大量的縮合劑DCC。反應(yīng)完成后，由縮合試劑帶來(lái)的一些雜質(zhì)(DCU)，不能較好的除凈，即使通過(guò)柱層析仍不能較好的除去，給工業(yè)化生產(chǎn)高純度的產(chǎn)品帶來(lái)困難；
(5)大量文獻(xiàn)報(bào)道，大多數(shù)多西紫杉醇合成工藝的脫保護(hù)與水解開環(huán)同時(shí)進(jìn)行，酸度不容易控制，酸度過(guò)低，反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，反應(yīng)不充分；酸度過(guò)高，反應(yīng)劇烈、反應(yīng)產(chǎn)物在酸度過(guò)高，且金屬還原劑鋅粉存在的條件下，會(huì)發(fā)生副反應(yīng)，副產(chǎn)物增多，反應(yīng)收率低、層析困難等。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)時(shí)間較快、反應(yīng)條件寬松、副產(chǎn)物較少、反應(yīng)收率較高、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的工業(yè)半合成多西紫杉醇的方法,本發(fā)明方法從低成本和高收率的角度出發(fā)，利用10-去乙酰巴卡亭III (10-DAB)為前體，采用氯甲酸三氯乙酯作為羥基保護(hù)劑，在有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿存在條件下，得到7、10羥基被保護(hù)的10-DAB，然后再選擇性地和五元環(huán)側(cè)鏈縮合，縮合產(chǎn)物先脫保護(hù)、后水解開環(huán)制得多西紫杉醇。
本發(fā)明的目的通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)
(I)以10-去乙酰巴卡亭III為原料，在有機(jī)堿與無(wú)機(jī)堿的存在條件下，使用氯甲酸三氯乙酯對(duì)10-去乙酰巴卡亭III的7、10位的羥基進(jìn)行保護(hù)，得到7、10羥基被
權(quán)利要求
1. 一種工業(yè)半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，按以下步驟進(jìn)行(I)以10-去乙酰巴卡亭III為原料，在有機(jī)堿與無(wú)機(jī)堿的存在條件下，使用氯甲酸三氯乙酯對(duì)10-去乙酰巴卡亭III的7、10位的羥基進(jìn)行保護(hù)，得到7、10羥基被保護(hù)的 IO-DAB，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，以10-去乙酰巴卡亭III為原料，在有機(jī)堿與無(wú)機(jī)堿的存在條件下，使用氯甲酸三氯乙酯對(duì)10-去乙酰巴卡亭III的7、10位的羥基進(jìn)行保護(hù)，得到7、10羥基被保護(hù)的IO-DAB的具體步驟和工藝條件為按每克IO-DAB添加15-20ml 二氯甲烷的比例將IO-DAB溶于二氯甲烷中，攪拌溶解后加入有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿，有機(jī)堿的用量為每克IO-DAB添加O. 9-1.1ml的有機(jī)堿,無(wú)機(jī)堿的用量為IO-DAB質(zhì)量的O. 09-·0.1倍，混勻后在室溫下向混合液中滴加氯甲酸三氯乙酯，氯甲酸三氯乙酯的添加量為每克10-DAB添加O. 9-1. Oml的氯甲酸三氯乙酯，室溫條件下攪拌反應(yīng)·2-3小時(shí)后，加水至反應(yīng)液中攪拌O. 5-lh，靜置分層，取出二氯甲烷層，依次用質(zhì)量百分比濃度為5-10%的鹽酸、飽和碳酸氫鈉、水、飽和鹽水萃洗后,用無(wú)水硫酸鈉干燥24h,過(guò)濾， 濾液在45°C下減壓濃縮干燥后，得到7、10羥基被保護(hù)的10DAB。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的工業(yè)半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于有機(jī)堿為無(wú)水吡啶或無(wú)水三乙胺，無(wú)機(jī)堿為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，7、10位羥基被保護(hù)的10-DAB與(4S，5R)-N-叔丁氧羰基_2_對(duì)甲氧苯基-4-苯基-·5-羧基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷酸在縮合試劑作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)的具體步驟和工藝條件為按每克7、10位羥基保護(hù)的10-DAB添加15-20ml 二氯甲烷的比例將7、10位羥基保護(hù)的10-DAB溶于無(wú)水二氯甲烷中，攪拌混勻后，加入側(cè)鏈(4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-對(duì)甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1， 3_氧氮雜環(huán)戊烷酸，7、10位羥基保護(hù)的10-DAB與側(cè)鏈的質(zhì)量比為1:0. 75-0. 9，然后加入縮合試劑DCC和DMAP，DCC的添加量為7、10位羥基保護(hù)的10-DAB質(zhì)量的O. 7-0. 8倍，DMAP 的添加量為7、10位羥基保護(hù)的10-DAB質(zhì)量的O. 01-0. 02倍，攪拌混勻后于室溫下反應(yīng)1_2 小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，過(guò)濾，在濾液中加入水，靜置分層，取出二氯甲烷層，二氯甲烷層依次用質(zhì)量百分比濃度為5-10%的鹽酸、飽和NaHCO3、飽和鹽水萃洗后,用無(wú)水硫酸鈉干燥2-4小時(shí)，過(guò)濾，濾液45°C下減壓濃縮抽干，再將固形物用丙酮溶解，置于0-5°C下冷藏2-4 小時(shí)過(guò)濾，濾液再重復(fù)冷藏一次，過(guò)濾后抽干濾液得到(4S，5R) -N-叔丁氧羰基-2-對(duì)甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮雜環(huán)戍燒酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于，脫除(4S， 5R)-N-叔丁氧羰基-2-對(duì)甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷酸酯的7、10位的保護(hù)基，并將環(huán)狀側(cè)鏈的氧氮雜環(huán)開環(huán)的具體步驟和工藝條件為按每克(4S，5R) -N-叔丁氧羰基-2-對(duì)甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷酸酯添加8-15ml丙酮的比例，將(4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-對(duì)甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮雜環(huán)戊烷酸酯溶于丙酮中，然后加入1/5-1/4丙酮體積的冰乙酸和鋅粉，鋅粉的添加量為(4S，5R) -N-叔丁氧擬基_2_對(duì)甲氧苯基-4-苯基-5-羧基-1，3-氧氮雜環(huán)戍燒酸酯質(zhì)量的1. 5-2倍,在室溫條件下,攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，濾除鋅粉，將濾液倒入5-6倍濾液體積的水中結(jié)晶2小時(shí)，抽濾，得到白色晶體；按每克晶體添加15-20ml丙酮的比例，將晶體溶于丙酮中，然后在室溫條件下向混合溶液中滴加濃鹽酸和丙酮的混合液，調(diào)節(jié)混合液PH為 1，反應(yīng)2-3h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液倒入5-6倍反應(yīng)液體積的水中結(jié)晶2-4小時(shí)， 抽濾得白色晶體，將白色晶體用乙酸乙酯溶解，并抽濾，在濾液中加水萃取，取出有機(jī)相，有機(jī)相依次用飽和NaHCO3、純凈水、質(zhì)量百分比濃度為5-10%的鹽酸、純凈水、飽和鹽水萃洗， 萃洗后用無(wú)水硫酸鈉干燥2-4小時(shí)，過(guò)濾，濾液45°C下減壓濃縮，得多西紫杉醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的工業(yè)半合成多西紫杉醇的方法，其特征在于濃鹽酸和丙酮的混合液是指用丙酮稀釋過(guò)的鹽酸溶液，丙酮與濃鹽酸體積比為4-6 :1，配好的混合液置于冰浴中冷卻10-15min使混合液溫度在0_30°C備用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種工業(yè)半合成多西紫杉醇的方法，該方法從低成本和高收率的角度出發(fā)，利用10-去乙酰巴卡亭III(10-DAB)為前體，采用氯甲酸三氯乙酯作為羥基保護(hù)劑，在有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿存在條件下，得到7、10羥基被保護(hù)的10-DAB，然后再選擇性地和五元環(huán)側(cè)鏈縮合，縮合產(chǎn)物先脫保護(hù)、后水解開環(huán)制得多西紫杉醇，本發(fā)明方法操作簡(jiǎn)單、成本低，反應(yīng)時(shí)間短，通過(guò)本發(fā)明方法制得的產(chǎn)品純度高、產(chǎn)量穩(wěn)定、產(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D305/14GK102993137SQ20121053715
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月13日
發(fā)明者馬回民, 楊青春, 付翠花, 郭占偉 申請(qǐng)人:云南漢德生物技術(shù)有限公司