專利名稱：一種基于氮雜環(huán)丙烷的手性五元二環(huán)胍的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物合成領(lǐng)域，具體地說，涉及一種手性五元二環(huán)胍的制備方法。
背景技術(shù)：
精氨酸存在于許多酶的活性部位及其胍的側(cè)鏈，通常以質(zhì)子化了胍鹽離子形式存在，它可以和含磷酸鹽、核苷酸、羧酸鹽的生物分子通過雙氫鍵發(fā)生作用。(參考文獻(xiàn)C. L Hannon, E. V. AnslynjBioorganic Chemistry Frontiers, Springer-VerlagiBerlinjHeidelberg, 1993, voI 3，193.)。胍是一種最基本的中性氮化合物，而且胍的衍生物作為一種有機(jī)強(qiáng)堿廣泛用于有機(jī)合成化學(xué)。(參考文獻(xiàn)Y. Yamamoto, S. Kojimaj In The Chemistryof Amidines and Imidates;S. Pataij Z. Rappoport, Eds, John Wiley&Sons Inc. :NewYork, 1991, vol 2，pp 485.)。
權(quán)利要求
1.一種基于氮雜環(huán)丙烷的手性五元二環(huán)胍的制備方法，其特征在于包括如下步驟 (1)利用氨基酸合成氨基醇； (2)利用氨基醇合成氮雜環(huán)丙烷； (3)利用氮雜環(huán)丙烷合成-NHTs三胺； (4)去保護(hù)得到三胺； (5)關(guān)環(huán)得到五元二環(huán)胍。
2.如權(quán)利要求1所述的基于氮雜環(huán)丙烷的手性五元二環(huán)胍的制備方法，其特征在于，步驟(I)是將硼氫化鈉，四氫呋喃和L-叔亮氨酸混合，在氮氣保護(hù)下(TC冰浴緩慢滴加碘的四氫呋喃溶液，使其充分反應(yīng)直到?jīng)]有氣體放出為止，再加熱回流，冷切至室溫，緩慢滴加甲醇使混合物澄清，攪拌，除去溶劑剩下白色漿糊狀物，然后將其溶解在氫氧化鉀溶液中，室溫溶液攪拌，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并旋蒸濃縮，得到氨基醇。
3.如權(quán)利要求1所述的基于氮雜環(huán)丙烷的手性五元二環(huán)胍的制備方法，其特征在于，步驟(2)是將L-叔亮氨醇、三乙胺和干燥乙腈攪拌溶解，冷卻到(TC，加入苯磺酰氯，(TC攪拌，自然升溫到室溫，再攪拌；加乙酸乙酯減壓除去溶劑，用乙酸乙酯清洗得到的固體與分子篩，濾液旋蒸除去乙酸乙酯，加入三乙胺和二甲氨基吡啶溶解在干燥的二氯甲烷中，冰鹽浴控溫0-5度，用甲磺酰氯緩慢滴加，滴完室溫下攪拌，HPLC監(jiān)控至反應(yīng)完全；用濃鹽酸酸化至pH=2，攪拌靜置分液，二氯甲烷萃取，減壓除去溶劑，殘余物用石油醚重結(jié)晶得到氮雜環(huán)丙燒。
4.如權(quán)利要求1所述的基于氮雜環(huán)丙烷的手性五元二環(huán)胍的制備方法，其特征在于，步驟(3)是將氮雜環(huán)丙烷溶解在甲醇中，(TC下，鼓入氨氣，隨后密封反應(yīng)瓶，緩慢升溫至室溫并用氨氣球保護(hù)；攪拌過夜，減壓旋蒸除去溶劑得到伯胺的粗品；往該粗品中，另加入氮雜環(huán)丙烷溶解在干燥的乙腈，加熱回流反應(yīng)后，在乙腈中重結(jié)晶，干燥得到-NHTs三胺。
5.如權(quán)利要求1所述的基于氮雜環(huán)丙烷的手性五元二環(huán)胍的制備方法，其特征在于，步驟(4)是將四氫呋喃或二甲氧基乙烷、萘攪拌至溶解，加入鈉，加入-NHTs三胺，室溫攪拌至反應(yīng)完，加入乙醇淬滅反應(yīng)，減壓除去溶劑，殘余物調(diào)酸，用乙酸乙酯萃取雜質(zhì)，水相調(diào)堿，用二氯甲烷萃取，干燥，濃縮，得到三胺。
6.如權(quán)利要求1所述的基于氮雜環(huán)丙烷的手性五元二環(huán)胍的制備方法，其特征在于，步驟(5)是將步驟(4)所得三胺溶解在硝基甲烷中，加入硫光氣，加入三乙胺，加熱到110°C回流，冷至室溫，加入乙酸和碘甲烷，在110°C回流，降溫至室溫下攪拌過夜；加入二氯甲烷減壓旋蒸除去溶劑，得碘化氫鹽，加水，用鹽酸調(diào)至PH=2，二氯甲烷萃取雜質(zhì)，水相再用氫氧化鈉調(diào)至堿性，二氯甲烷萃取，干燥濃縮，得到五元二環(huán)胍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種基于氮雜環(huán)丙烷的手性五元二環(huán)胍的制備方法，包括如下步驟(1)利用氨基酸合成氨基醇；(2)利用氨基醇合成氮雜環(huán)丙烷；(3)利用氮雜環(huán)丙烷合成-NHTs三胺；(4)去保護(hù)得到三胺；(5)關(guān)環(huán)得到五元二環(huán)胍；本發(fā)明克服了原有工藝的提純方法成本高，操作繁瑣，-78度低溫反應(yīng)，危險系數(shù)大，原料價格昂貴，成本高，難于工業(yè)化生產(chǎn)等缺點；本發(fā)明的方法簡單易行，反應(yīng)溫度良好，原料低廉，操作簡單，成本降低，提高了工業(yè)化生產(chǎn)可行性。
文檔編號C07D487/04GK103044434SQ20121054600
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月17日
發(fā)明者葉偉平, 徐俊燁, 肖詩華, 馮中旺 申請人:惠州市萊佛士制藥技術(shù)有限公司