專利名稱：一種青霉素g亞砜的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)工程結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種青霉素G亞砜制備方法。
背景技術(shù)：
青霉素亞砜是由青霉素向頭孢菌素轉(zhuǎn)化過程中一個(gè)非常重要的中間體。傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝流程中，青霉素G亞砜一般是以青霉素G工業(yè)鹽為原料氧化得到青霉素G鹽經(jīng)氧化—結(jié)晶一過濾一洗滌一干燥等步驟得到青霉素G亞砜，而青霉素G鹽的獲得又要經(jīng)過過濾—提取一抽提一結(jié)晶等過程，所以從青霉素發(fā)酵液一青霉素G亞砜的整個(gè)生產(chǎn)流程復(fù)雜繁瑣，并且在此過程中使用了大量溶媒進(jìn)行提取，動力運(yùn)行費(fèi)用高、廢水排放量大、生產(chǎn)成本高。目前，人們正在積極探索一種簡化制備青霉素G亞砜的方法。 中國專利申請CN2010105029756中公開了一種直接以青霉素發(fā)酵液制備青霉素亞砜的方法青霉素發(fā)酵液或青霉素鹽溶液加酯類溶劑使之轉(zhuǎn)化成青霉素酸，然后對有機(jī)相中的青霉素酸加入氧化劑進(jìn)行氧化結(jié)晶，從有機(jī)相中提取制備青霉素亞砜。該方法雖有青霉素發(fā)酵液為基本原料，但其所涉及的工藝過程實(shí)質(zhì)上仍是將青霉素轉(zhuǎn)化成青霉素酸中間體，再以青霉素酸中間體氧化制備青霉素亞砜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種新的制備青霉素G亞砜的方法，以期簡化工藝、降低成本，減少廢水排放，提高環(huán)境友好程度。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所提供的制備青霉素G亞砜的方法包括以下步驟a.取濃度6000(Γ 20000μ/^的青霉素G發(fā)酵液，在溫度(T8°C條件下，滴加質(zhì)量體積比濃度為2(Γ38%的過氧乙酸至氧化終點(diǎn)，得溶液I ;b.將溶液I經(jīng)5(T200nm陶瓷膜過濾得濾液，所得濾液經(jīng)截留分子量為Fff=100-500納濾膜濃縮得濃縮液；c.所述濃縮液用硫酸調(diào)節(jié)PH至f I. 5，過濾，得青霉素G亞砜粗品；d.所述青霉素G亞砜粗品溶于9 80%甲醇水溶液中，在4(T48°C溫度條件下重結(jié)晶，然后降溫至(T10°C，過濾，所得晶體用甲醇洗滌、抽干，所得產(chǎn)物微波干燥，即得青霉素G亞砜。本發(fā)明所述的9 80%甲醇溶液，是指IOOml溶液中，含有甲醇9_80ml，余量為水。為了進(jìn)一步提高產(chǎn)品綜合收益，步驟a中青霉素發(fā)酵液效價(jià)優(yōu)選60000^120000 μ /g ;步驟a中青霉素發(fā)酵液的溫度優(yōu)選(T5°C;步驟a中所述過氧乙酸質(zhì)量體積比濃度優(yōu)選29 33% ;步驟a中所述納濾膜截留分子量優(yōu)選FW=20(T300。微波干燥時(shí)優(yōu)選條件為微波頻率915 2450MHZ，干燥時(shí)間10 20分鐘，濕品的含濕量控制在4 % 8 %。本發(fā)明將青霉素G發(fā)酵液直接氧化、過濾、結(jié)晶、重結(jié)晶來制備青霉素G亞砜，其方法簡單，工藝周期短，且無須采用大量的有機(jī)溶媒進(jìn)行提取處理。因此成本低，環(huán)境友好。
采用本發(fā)明所提供的方法制備青霉素G亞砜，還具有含量高，純度好的優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)本發(fā)明方法獲得的青霉素G亞砜晶體經(jīng)分光光度計(jì)、高效液相色譜、高效氣相色譜分析、檢測其含量(HPLC)> 99. 8% ；純度(HPLC)> 99. 5% ；水分(KF≤O. 1% ;425nm 吸光值< O. 02 ;溶媒殘留≤0.1%。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :2000ml三口瓶中加入IOOOml青霉素G發(fā)酵液(濃度90000 μ /g)，冰鹽浴降溫至(T5°C。快速攪拌下，滴加質(zhì)量體積比濃度為30%過氧乙酸至氧化終點(diǎn)后終止氧化(以碘化鉀淀粉試紙檢測氧化終點(diǎn))，得溶液I。溶液I經(jīng)IOOnm陶瓷膜過濾濾出固體雜質(zhì)，適量水洗滌雜質(zhì)、過濾。濾液用截留分子量FW=500納濾膜濃縮。濃縮液用硫酸調(diào)節(jié)至PH=I I. 5，(T20°C下過濾得青霉素G亞砜粗品(濕品)。將此青霉素G亞砜粗品(濕品)投入到60%甲醇溶液中，40 48°C下重結(jié)晶。降溫至O 10°C，過濾。用0°C甲醇洗滌、抽干。產(chǎn)物在微波中干燥。得青霉素G亞砜42. 5g,得率為80%。實(shí)施例2 2000ml三口瓶中加入IOOOml青霉素G發(fā)酵液(濃度95000 μ /g)，冰鹽浴降溫至(T5°C?？焖贁嚢柘?，滴加質(zhì)量體積比濃度為33%過氧乙酸至氧化終點(diǎn)后終止氧化(以碘化鉀淀粉試紙檢測氧化終點(diǎn))，得溶液I。溶液I經(jīng)50nm陶瓷膜過濾濾出固體雜質(zhì)，適量水洗滌雜質(zhì)、過濾。濾液用截留分子量FW=200納濾膜濃縮。濃縮液用硫酸調(diào)節(jié)至PH=I I. 5，(T20°C下過濾得青霉素G亞砜粗品(濕品)。將此青霉素G亞砜粗品(濕品)投入到80%甲醇水溶液中，40 48°C下重結(jié)晶。降溫至O 10°C，過濾。用0°C甲醇洗滌、抽干。產(chǎn)物在微波中干燥。微波干燥條件為微波頻率915 2450MHZ，干燥時(shí)間10 20分鐘，濕品的含濕量控制在4% 8%。微波干燥后得青霉素G亞砜47. 2g，得率為85. 4%。實(shí)施例3 2000ml三口瓶中加入IOOOml青霉素G發(fā)酵液(濃度60000 μ /g)，冰鹽浴降溫至(T8°C?？焖贁嚢柘拢渭淤|(zhì)量體積比濃度為28%過氧乙酸至氧化終點(diǎn)后終止氧化(以碘化鉀淀粉試紙檢測氧化終點(diǎn))，得溶液I。溶液I經(jīng)200 μ m陶瓷膜過濾濾出固體雜質(zhì)，適量水洗滌雜質(zhì)、過濾。濾液用截留分子量FW=800納濾膜濃縮。濃縮液用硫酸調(diào)節(jié)至PH=I I. 5，(T20°C下過濾得青霉素G亞砜粗品(濕品)。將此青霉素G亞砜粗品(濕品)投入到9%甲醇水溶液中，35 40°C下重結(jié)晶。降溫至O 10°C，過濾。用0°C甲醇洗滌、抽干。產(chǎn)物在微波中干燥。得青霉素G亞砜27. 7g,得率為78%。實(shí)施例4 2000ml三口瓶中加入IOOOml青霉素G發(fā)酵液(濃度120000 μ /g)，冰鹽浴降溫至(T8°C。快速攪拌下，滴加質(zhì)量體積比濃度為20%過氧乙酸至氧化終點(diǎn)后終止氧化(以碘化鉀淀粉試紙檢測氧化終點(diǎn))，得溶液I。溶液I經(jīng)200nm陶瓷膜過濾濾出固體雜質(zhì)，適量水洗滌雜質(zhì)、過濾。濾液用截留分子量FW=200-300分子量納濾膜濃縮。濃縮液用硫酸調(diào)節(jié)至PH=I I. 5，(T20°C下過濾得青霉素G亞砜粗品(濕品)。將此青霉素G亞砜粗品(濕品)投入到9%甲醇水溶液中，35 40°C下重結(jié)晶。降溫至O 10°C，過濾。用0°C甲醇洗滌、抽干。產(chǎn)物在微波中干燥。得青霉素G亞砜54. 6g,得率為76. 9%。實(shí)施例5 2000ml三口瓶中加入IOOOml青霉素G發(fā)酵液(濃度90000 μ /g)，冰鹽浴降溫至(T5°C?？焖贁嚢柘?，滴加質(zhì)量體積比濃度為38%過氧乙酸至氧化終點(diǎn)后終止氧化(以碘化鉀淀粉試紙檢測氧化終點(diǎn))，得溶液I。溶液I經(jīng)150nm陶瓷膜過 濾濾出固體雜質(zhì)，適量水洗滌雜質(zhì)、過濾。濾液用截留分子量FW=200分子量納濾膜濃縮。濃縮液用硫酸調(diào)節(jié)至PH=I
I.5，(T20°C下過濾得青霉素G亞砜粗品(濕品)。將此青霉素G亞砜粗品(濕品)投入到45%甲醇水溶液中，35 45°C下重結(jié)晶。降溫至O 10°C，過濾。用0°C甲醇洗滌、抽干。產(chǎn)物在微波中干燥。得青霉素G亞砜42. 8g，得率為80. 5%。
權(quán)利要求
1.一種青霉素G亞砜制備方法，其特征在于它包括以下步驟 a.取濃度6000(Γ120000μ /g的青霉素G發(fā)酵液，在溫度(T8°C條件下，滴加質(zhì)量體積比濃度為2(Γ38%的過氧乙酸至氧化終點(diǎn)，得溶液I ; b.將溶液I經(jīng)5(T200nm陶瓷膜過濾得濾液，所得濾液經(jīng)截留分子量為FW=10(T500的納濾膜濃縮得濃縮液； c.所述濃縮液用硫酸調(diào)節(jié)PH至fI. 5，過濾，得青霉素G亞砜粗品； d.所述青霉素G亞砜粗品溶于體積比濃度為擴(kuò)80%甲醇水溶液中，在4(T48°C溫度條件下重結(jié)晶，然后降溫至(T10°C，過濾，所得晶體用甲醇洗滌、抽干，所得產(chǎn)物微波干燥，SP得青霉素G亞砜。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青霉素G亞砜制備方法，其特征在于步驟a中青霉素發(fā)酵液效價(jià)為 60000 120000 μ /g。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青霉素G亞砜制備方法，其特征在于步驟a中青霉素發(fā)酵液的溫度為0 5°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青霉素G亞砜制備方法，其特征在于步驟a中所述過氧乙酸質(zhì)量體積比濃度為29 33 %。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青霉素G亞砜制備方法，其特征在于步驟a中所述納濾膜截留分子量為FW=20(T300。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青霉素G亞砜制備方法，其特征在于步驟d中所述過微波干燥，其微波頻率915 2450MHZ，干燥時(shí)間10 20分鐘，濕品的含濕量控制在4% 8%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的制備青霉素G亞砜的方法，其包括a．取濃度為60000~120000μ/g的青霉素G發(fā)酵液，滴加過氧乙酸得溶液Ⅰ；b．將溶液Ⅰ過濾得濾液，所得濾液經(jīng)截留分子量為200~800Da納濾膜濃縮得濃縮液；c．所述濃縮液用硫酸調(diào)節(jié)PH過濾，得青霉素G亞砜粗品；d．青霉素G亞砜粗品溶于甲醇水溶液中，重結(jié)晶，然后降溫至0~10℃，過濾，所得晶體用甲醇洗滌、抽干，所得產(chǎn)物微波干燥，即得青霉素G亞砜。本發(fā)明方法簡單，工藝周期短，且無須采用大量的有機(jī)溶媒進(jìn)行提取處理，因此成本低，環(huán)境友好。
文檔編號C07D499/04GK102964355SQ20121054780
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月17日
發(fā)明者魏青杰, 段志鋼, 劉 東, 張鎖慶, 米振瑞, 劉明儒, 付成明, 王東, 楊帆, 張苗靜, 鄭寶麗, 高俊艷, 馮立峰 申請人:華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司