專利名稱：一種2’,3’-二-o-乙酰基-5’-脫氧-5-氟胞苷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于精細化工中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種醫(yī)藥中間體2’，3’ - 二 -O-乙?；?5’ -脫氧-5-氟胞苷的制備方法，這種中間體用于制備抗腫瘤藥物卡培他濱等。
背景技術(shù)：
卡培他濱(capecitabine)化學(xué)名為5’-脫氧_5_氟-Ar-[(戍氧基)羰基]胞苷，是由羅氏(Roche)制藥公司研發(fā)的口服核苷類抗腫瘤藥物。臨床上主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、結(jié)腸癌以及胃癌等惡性腫瘤。由于卡培他濱上市以來抗癌譜寬、不良反應(yīng)少，因而具有廣闊的市場如景。2’，3’ - 二 -O-乙酸基-5’ -脫氧-5-氟胞苷是合成核苷類抗腫瘤藥卡培他濱的重要中間體?，F(xiàn)有的技術(shù)中，2’，3’ - 二 -O-乙?；?5’ -脫氧-5-氟胞苷的制備方法主要有以下幾種
Drugs of the Future 1996，21 (4)，358中報道了以5’-脫氧-5-氟胞苷為原料，與乙酸酐直接發(fā)生乙?；磻?yīng)制備2’，3’ - 二 -0-乙?；?5’ -脫氧-5-氟胞苷的方法，如下反應(yīng)式所示
權(quán)利要求
1.一種2’，3’ - 二 -O-乙?；?5’ -脫氧-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于所述方法包括以能分離重復(fù)使用多次的高分子負載路易斯酸為催化劑，使1，2，Z-三-O-乙?；?5-脫氧核糖與雙硅烷化的5-氟胞嘧啶發(fā)生糖基化反應(yīng)，得到的反應(yīng)液經(jīng)分離、提純制得卡培他濱重要中間體2’，3’ - 二 -O-乙?；?5’ -脫氧-5-氟胞苷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2’，3’- 二 -O-乙?；?5’ -脫氧-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于所述的高分子負載路易斯酸催化劑為高分子負載四氯化鈦、高分子負載四氯化錫、高分子負載三氯化鐵、高分子負載氯化鋅、高分子負載氯化鎳、高分子負載氯化銅中的任意一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2’，3’- 二 -O-乙?；?5’ -脫氧-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于所述的高分子負載路易斯酸催化劑能分離重復(fù)使用，分離重復(fù)使用方法為將反應(yīng)完成后過濾的濾渣用水、乙醇洗滌，烘干后直接用于反應(yīng)，其重復(fù)使用至少18次。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2’，3’- 二 -O-乙?；?5’ -脫氧-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于5-氟胞嘧啶與六甲基二硅胺烷發(fā)生雙硅烷化反應(yīng)，反應(yīng)中使用添加劑A 二甲基甲酰胺促進5-氟胞嘧啶的雙硅烷化保護。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2’-二-O-乙?；?5’ -脫氧-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于所述的5-氟胞嘧啶和六甲基二硅胺烷的投料摩爾比為1:廣3。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2’-二-O-乙酰基-5’ -脫氧-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于所述的5-氟胞嘧啶的質(zhì)量與二甲基甲酰胺的體積比為1:0. 05 2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2’，3’- 二 -O-乙?；?5’ -脫氧-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于所述的5-氟胞嘧啶與1，2，3-三-O-乙?；?5-脫氧核糖的投料摩爾比為1:0. 8 1. 2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2’，3’- 二 -O-乙酰基-5’ -脫氧-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于所述的5-氟胞嘧啶與高分子負載路易斯酸催化劑的投料質(zhì)量比為1:0. f 2。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2’,3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟胞苷的方法，所述方法包括采用能分離重復(fù)使用多次的高分子負載路易斯酸催化1,2,3-三-O-乙?；?5-脫氧核糖與雙硅烷化的5-氟胞嘧啶發(fā)生糖基化反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)分離、提純制得高純度的卡培他濱重要中間體2’,3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟胞苷。本方法中催化劑性能穩(wěn)定、高效，易從反應(yīng)體系中分離、無污染，立體選擇性單一，反應(yīng)液中α型異構(gòu)體含量小于1.4%，可通過重結(jié)晶除去，產(chǎn)品光學(xué)純度可達99.6%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07H19/06GK102993253SQ20121055071
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月18日
發(fā)明者姚福友, 盧娓, 陳小平, 熊云茂, 高飛飛 申請人:浙江先鋒科技有限公司