專利名稱：^99mTc標(biāo)記的葡萄糖類衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及99mTc標(biāo)記的放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體說(shuō)是涉及到 99mTc標(biāo)記的氨基葡萄糖衍生物(CBADG)及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物，它是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，也是科學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。目前，惡性腫瘤已經(jīng)成為危害人類健康的主要?dú)⑹?。?jù)北京市衛(wèi)生局報(bào)道，北京市死因排在前五位的分別是惡性腫瘤、腦血管病、心臟病、呼吸系統(tǒng)疾病以及損傷中毒，其中腫瘤導(dǎo)致死亡占總死亡人數(shù)的24. 55%。在腫瘤的治療過(guò)程中， 治療方法并不是最重要的，腫瘤的早期診斷才是關(guān)鍵。研究表明，早期診斷早期治療，50% 的腫瘤患者可以治愈。放射性核素顯像可以反映腫瘤的生理、病理、代謝和功能的變化，并且放射性核素核素顯像法是一種無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法，諸多優(yōu)點(diǎn)使得放射性核素顯像已經(jīng)成為腫瘤診斷的主要方法。
在諸多的腫瘤顯像藥物中，18F-氟代脫氧葡萄糖([18F]FDG)是目前臨床應(yīng)用最廣泛的腫瘤顯像劑。在人體內(nèi)[18f]fdg有與葡萄糖相似的代謝過(guò)程，它可以經(jīng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，然后經(jīng)己糖激酶作用轉(zhuǎn)化為6-磷酸-[18F]FDG，6-磷酸-[18F]FDG不能進(jìn)一步代謝，同時(shí)6-磷酸-[18F] FDG帶負(fù)電荷不能自由通過(guò)細(xì)胞膜，最后滯留在腫瘤細(xì)胞中。 [18FJFDG PET葡萄糖代謝顯像對(duì)人體大多數(shù)良惡性腫瘤的鑒別、腫瘤的分期分級(jí)、各種治療手段前后的療效評(píng)價(jià)等非常有效。但是[18F]FDG是一種正電子顯像劑，檢測(cè)設(shè)備昂貴，檢測(cè)費(fèi)用高，同時(shí)18F的半衰期短，需要快速放射化學(xué)合成，這些都在一定程度上阻礙了其在臨床診斷中的應(yīng)用。因此，研制一種制備簡(jiǎn)便且價(jià)格低廉的新型腫瘤顯像劑尤為必要。99mTc具有優(yōu)良 的核性質(zhì)，而且可以方便從鑰锝發(fā)生器獲得，是目前使用最廣泛的SPECT顯像核素。 在99mTc標(biāo)記的葡萄糖類似物的研究中，除99mTc-ethylenedicysteine_deoxyglucose (簡(jiǎn)稱 99mTc-EroG)已進(jìn)入臨床研究階段外，其余都尚處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。99mTc-E⑶G血清除慢， 靶/非靶比值較低，從而影響顯像質(zhì)量。當(dāng)今，99mTc (CO) 3核配合物的研究是99mTc放射性藥物化學(xué)的研究熱點(diǎn)，因此結(jié)合99mTc藥物化學(xué)及標(biāo)記方法的新進(jìn)展，進(jìn)一步研制新型的性能優(yōu)良的99mTc標(biāo)記葡萄糖類衍生物(CBADG)作為腫瘤顯像劑具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，也是當(dāng)前放射性藥物化學(xué)領(lǐng)域需要解決的重要課題之一。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類具有放射化學(xué)純度高，腫瘤攝取和滯留好，腫瘤/血和腫瘤/肌肉比值高，親腫瘤的99mTc標(biāo)記的氨基葡萄糖類衍生物，同時(shí)還提供其制備方法和作為腫瘤顯像劑的應(yīng)用。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案
99fflTc標(biāo)記的氨基葡萄糖衍生物，是將氨基-D-葡萄糖轉(zhuǎn)化為2-(4-羧基-1- 丁酰胺基)-2-脫氧-D-葡萄糖配體(CBADG)，然后對(duì)其進(jìn)行99mTc直接標(biāo)記和99mTc (CO) 3核標(biāo)記制備成相應(yīng)的99niTc-CBADG和99niTc (CO) 3_CBADG配合物。
99mTc標(biāo)記的氨基葡萄糖衍生物(CBADG)的制備方法如下
a.配體CBADG的合成
將適量的氨基D-葡萄糖鹽酸鹽加入到燒瓶中，向燒瓶中加入適量的三乙胺和去離子水，置于冰水浴中攪拌溶解，然后緩慢滴加適量溶有戊二酸酐/丙酮溶液，攪拌反應(yīng) 2. 5h-4h，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程溫度控制在0°C -1O0C ;旋蒸得淺褐色粘稠性液體；向該液體中加入適量冰醋酸，室溫靜置此，出現(xiàn)白色沉淀，抽濾，用乙醇/乙醚洗漆，用95%乙醇重結(jié)晶得白色粉末，即為配體CBADG ；
其合成路線為
權(quán)利要求
1.一類99nTc標(biāo)記的氨基葡萄糖衍生物，其特征在于是將氨基-D-葡萄糖轉(zhuǎn)化為 2- (4-羧基-1- 丁酰胺基)-2-脫氧-D-葡萄糖配體(CBADG)，然后對(duì)其進(jìn)行99mTc直接標(biāo)記和99niTc (CO) 3核標(biāo)記制備成相應(yīng)的99niTc-CBADG和99niTc (CO) 3_CBADG配合物。
2.制備如權(quán)利要求1所述的99niTc-CBADG和99niTc(CO) 3_CBADG配合物，包括以下步驟a.配體CBADG的合成將適量的氨基D-葡萄糖鹽酸鹽加入到燒瓶中，向燒瓶中加入適量的三乙胺和去離子水，置于冰水浴中攪拌溶解，然后緩慢滴加適量溶有戊二酸酐/丙酮溶液，攪拌反應(yīng)2.5h-4h，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程溫度控制在0°C -1O0C ;旋蒸得淺褐色粘稠性液體；向該液體中加入適量冰醋酸，室溫靜置此，出現(xiàn)白色沉淀，抽濾，用乙醇/乙醚洗漆，用95%乙醇重結(jié)晶得白色粉末，即為配體CBADG ；b.99mTc-CBADG 的制備取青霉素小瓶，加入25. Omg CBADG配體，O. 24mgSnCl2 · H2O以及O. 5ml生理鹽水，調(diào)節(jié) pH = 8. 5，再加入37 370MBq的99mTc04_新鮮淋洗液，搖勻，在80°C水浴中恒溫20min,得到所述的99mTc-CBADG配合物；c.99mTc (CO) 3-CBADG 的制備按重量比(5-200) (10-400) (15-600) (20-800)稱取碳酸鈉、硼氫化鈉、四水合酒石酸鉀鈉和乳糖置于容器中，加二次水使固體溶解，密封后通CO氣體10-20分鐘，然后加入適量Na99mTcO4 (37 740MBq)，沸水浴加熱20-30分鐘，冷卻得到["mTc (CO) 3 (H2O) 3] +中間體；將20mg CBADG加入到上述[99mTc(CO)3(H2O)3]+中間體，混勻后調(diào)節(jié)pH為8-9，于100°C 水浴下反應(yīng)20-30分鐘，即得到所述的99mTc (CO) 3-CBADG配合物。
3.如權(quán)利要求1所述99mTc標(biāo)記的氨基葡萄糖衍生物在核醫(yī)學(xué)顯像領(lǐng)域制備腫瘤顯像劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類親腫瘤99mTc標(biāo)記的氨基葡萄糖衍生物(CBADG)及其制備方法和應(yīng)用。首先是將氨基-D-葡萄糖轉(zhuǎn)化為2-(4-羧基-1-丁酰胺基)-2-脫氧-D-葡萄糖配體(CBADG)，然后對(duì)其進(jìn)行99mTc直接標(biāo)記和99mTc(CO)3核標(biāo)記制備成相應(yīng)的99mTc-CBADG和99mTc(CO)3-CBADG配合物。本發(fā)明得到的99mTc-CBADG和99mTc(CO)3-CBADG配合物具有放射化學(xué)純度高，腫瘤攝取和滯留好，腫瘤/血和腫瘤/肌肉比值高等優(yōu)點(diǎn)，制備成新型腫瘤顯像劑有推廣價(jià)值。
文檔編號(hào)C07H1/00GK102993243SQ20121055183
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月19日
發(fā)明者張俊波, 王躍, 朱菁菁, 陸潔, 王學(xué)斌, 唐志剛 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué)