專利名稱：格列吡嗪的合成新路線的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種降糖藥格列吡嗪的制備方法。
背景技術(shù)：
格列吡嗪化學(xué)名為1-環(huán)己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪_2_酰胺)-乙基]苯磺酰}脲，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一種如結(jié)構(gòu)式I的化合物格列吡嗪
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步驟(a)中4-(2-氨基乙基)苯磺酸氨與Boc酸酐的摩爾比為1:廣1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步驟(a)中反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、1，2-二氯乙烷、反應(yīng)溫度為0 120°C，反應(yīng)時間為 0.5h 2h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步驟(b)中化合物III與環(huán)己基異氰酸酯在堿性條件下得到化合物(IV)，化合物II1、環(huán)己基異氰酸酯、堿的摩爾比為1:1 2:2 5 。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步驟(b)中反應(yīng)溫度為(T100°C，反應(yīng)時間為0. 5tTl0h，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、1,2-二氯乙烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步驟(c)中脫去叔丁氧羰基的條件為酸性，所用酸性溶劑可以是酸性乙醇，酸性異丙醇等含有氯化氫的有機溶劑，也可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、氯乙酸等有機酸和無機酸，反應(yīng)溫度為(T80°C，反應(yīng)時間為0. 5h 10h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步驟(d)中V與2-甲基-5-吡嗪羧酸在催化劑下反應(yīng)得到格列吡嗪，其催化劑為氯甲酸乙酯或者1-羥基苯并三唑(HOBt )，1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)，化合物V與2-甲基-5-吡嗪羧酸摩爾比為1:廣1.2。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述格列吡嗪的合成方法，其特征在于步驟(d)中反應(yīng)溫度為(T100°C，反應(yīng)時間為0. 5tTl0h，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，丙酮，1,2-二氯乙烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求7、8所述格列吡嗪的合成方法，其具體過程是反應(yīng)瓶中加入2-甲基-5-吡嗪羧酸、三乙胺、DMF，室溫下攪拌，再將氯甲酸乙酯逐滴滴加入反應(yīng)液中，滴完后降溫至0°C，在0°C下反應(yīng)半小時；再將化合物V、三乙胺、DMF混合搖勻后直接加入反應(yīng)體系中，保溫0°C左右反應(yīng)一小時，再之后升溫至室溫反應(yīng)過夜；反應(yīng)完將反應(yīng)液倒入純化水中，析出固體抽濾烘干后得產(chǎn)品格列吡嗪，HPLC純度大于99%，單個雜質(zhì)小于0. 5%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種格列吡嗪的合成新路線，其特征在于將4-(2-氨基乙基)苯磺酸氨(Ⅱ)經(jīng)Boc酸酐保護得到化合物(Ⅲ)，化合物(Ⅲ)與環(huán)己基異氰酸酯反應(yīng)得到化合物(Ⅳ)，化合物(Ⅳ)脫保護后得到化合物(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)與2-甲基-5-吡嗪羧酸反應(yīng)得單一雜質(zhì)≤0.5%，純度≥99%的高純度格列吡嗪(Ⅰ)；該工藝簡單，收率高，純度高，單雜低，且對環(huán)境友好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D241/24GK102993106SQ201210564898
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月24日
發(fā)明者皮金紅, 丁友友, 尹冬, 魏金維, 潘文清, 謝國范 申請人:武漢武藥制藥有限公司