一種克拉霉素中間甲化物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，公開了一種克拉霉素中間甲化物的制備方法，包括以下過程：首先用紅霉素肟通過常規(guī)的方法經(jīng)過醚化保護(hù)肟羥基和硅烷化保護(hù)2′位和4″位的羥基后，溶入一種或幾種非質(zhì)子、非水溶性或底水溶性的極性溶劑里，然后加入定量的甲基化試劑和相轉(zhuǎn)移催化劑，繼續(xù)攪拌均勻后，保持一定溫度，逐漸加入定量的粉末狀強(qiáng)堿，后攪拌1小時(shí)，加水?dāng)嚢璺謱樱殖鏊啵嗉尤軇┓刺?，合并有機(jī)相，加水洗滌后回收溶劑得克拉霉素中間甲化物。本工藝便于溶劑回收、安全、環(huán)保、質(zhì)量好成本低，能用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種克拉霉素中間甲化物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。尤其是一種克拉霉素中間甲化物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]克拉霉素又名6-0-甲基紅霉素A，英文名:Clarithromycin，是紅霉素的衍生物，即將紅霉素A的6位的羥基選擇性甲基化而制得?？死顾卦隗w外抗菌活性與紅霉素相似，但在體內(nèi)對部分細(xì)菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、流感嗜血桿菌等抗菌活性比紅霉素強(qiáng)。與紅霉素之間有較差耐藥性，且對誘導(dǎo)產(chǎn)生的紅霉素耐藥菌株亦具一定的抗菌活性。
[0003]克拉霉素自1980年發(fā)現(xiàn)以后，其合成研制經(jīng)歷了一個(gè)漫長的歷程，至今已經(jīng)形成了一個(gè)相對成熟的、通用的工業(yè)化合成路線，即由紅霉素或硫氰酸紅霉素首先用羥銨對9位的羰基進(jìn)行肟化反應(yīng)形成紅霉素肟，再經(jīng)2-乙氧基丙稀對肟位的羥基進(jìn)行保護(hù)，同時(shí)用三甲基氯硅烷對2'位和4〃位的羥基進(jìn)行保護(hù)，然后再在一種由醚類或芳烴類等脂溶性溶劑和二甲基亞砜等超強(qiáng)溶媒形成的混合溶媒里，在氫氧化鈉或氫氧化鉀的催化下和碘甲烷、溴甲烷或?qū)妆交撬峒柞サ燃谆噭┓磻?yīng)，實(shí)現(xiàn)6位的羥基被甲基化，再將經(jīng)處理后得到的甲化物加入水中同時(shí)加入醋酸和亞硫酸氫鈉，再加入乙醇增溶然后升溫到60~70°C保溫反應(yīng)，通過水解和還原同時(shí)脫去乙氧基丙基和三甲基硅烷得到克拉霉素。反應(yīng)過程如下式(I):
【權(quán)利要求】
1.一種克拉霉素中間甲化物的制備方法其特征在于首先用紅霉素肟通過常規(guī)的方法經(jīng)過醚化保護(hù)肟羥基和和硅烷化保護(hù)2'位和4"位的羥基后，溶入一種或幾種非質(zhì)子、非水溶性或底水溶性的極性溶劑里，然后加入定量的甲基化試劑和相轉(zhuǎn)移催化劑，繼續(xù)攪拌均勻后，保持一定溫度，逐漸加入定量的粉末狀強(qiáng)堿，后攪拌I小時(shí)，加水?dāng)嚢璺謱?，分出水相，水相加溶劑反提，合并有機(jī)相，加水洗滌后回收溶劑得克拉霉素中間甲化物，本工藝便于溶劑回收、安全環(huán)保、質(zhì)量好成本低，能用于工業(yè)化生產(chǎn)。
2.一種克拉霉素中間甲化物的制備方法其特征在于作為溶劑的非質(zhì)子、非水溶性或底水溶性的極性溶劑包括但不僅限于2-甲基四氫呋喃、乙醚、異丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚等其中的一種或幾種溶劑的混合物。
3.一種克拉霉素中間甲化物的制備方法其特征在于作為相轉(zhuǎn)移催化劑的試劑為季銨堿或季銨鹽，包括但不僅限于四甲基氫氧化銨、四乙基氫氧化銨、三甲基正丁基氫氧化銨、三甲基十二烷基氫氧化銨等季銨堿，以及它們的鹽酸鹽、硫酸鹽等，其中優(yōu)選三甲基正丁基氫氧化銨。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的一種克拉霉素中間甲化物的制備方法其特征在于所用的相轉(zhuǎn)移催化劑是它們的無水物或含I到5個(gè)結(jié)晶水，其中優(yōu)選無水物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克拉霉素中間甲化物的制備方法其特征在于所用的相轉(zhuǎn)移催化劑的量是投入紅霉素肟的摩爾數(shù)的1-10%，其中優(yōu)選2.5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克拉霉素中間甲化物的制備方法其特征在于甲基化反應(yīng)溫度是5~35°C，其中優(yōu)選15~20°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種克拉霉素中間甲化物的制備方法其特征在于所用的甲基化試劑為碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯或?qū)妆交撬峒柞サ龋渲袃?yōu)選溴甲烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的 一種克拉霉素中間甲化物的制備方法其特征在于所用的粉末狀強(qiáng)堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀鈉混合堿等，其中優(yōu)選氫氧化鉀鈉混合堿。
【文檔編號】C07H17/08GK103880901SQ201210565618
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年12月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月23日
【發(fā)明者】王興路 申請人:菏澤市方明制藥有限公司