專利名稱：一種頭孢唑肟酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，特別涉及一種頭孢唑肟酸的合成方法。背景技術(shù)：
頭孢唑肟是日本藤澤公司研發(fā)的第三代頭孢菌素，具廣譜抗菌作用，對(duì)多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生的廣譜內(nèi)酰胺酶(包括青霉素酶和頭孢菌素酶)穩(wěn)定。有關(guān)頭孢唑肟酸的合成，文獻(xiàn)報(bào)道了兩條合成路線，一條是以7-苯乙酰氨基-3-頭孢菌素-4-羧酸對(duì)甲氧芐酯為原料，經(jīng)多次脫去保護(hù)基團(tuán)，制得頭孢唑肟酸，此路線反應(yīng)步驟長(zhǎng)，增加了操作程序及生產(chǎn)成本。另一條是以7-氨基-3-無-3-頭孢環(huán)-4-羧酸為原料與AE活性酯(2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)縮合得到頭孢唑肟酸。其中前一種合成路線復(fù)雜，合成路線長(zhǎng)，成本較高；第二種路線國(guó)內(nèi)較常用，但該路線所得產(chǎn)品存在以下缺點(diǎn)產(chǎn)品晶型差，雜質(zhì)較高，產(chǎn)品中殘留二硫化二苯并噻唑，該物質(zhì)是人體過敏源之一，人體易產(chǎn)生過敏,增加了用藥的危險(xiǎn)性。頭孢唑肟酸的化學(xué)名稱是(6R，7R)-7-[(Z)_2- (2_氨基一 4 一噻唑基)一 2 —甲氧亞氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-I-氨雜二環(huán)[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸。頭孢唑肟酸的結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種頭孢唑肟酸的合成方法，以7-氨基-3-無-3-頭孢環(huán)-4-羧酸和二乙基硫代磷酰-(Z)- (2氨基噻唑-4-基)-甲氧酰胺-乙酸酯為原料，于堿性環(huán)境下，在有機(jī)混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，其特征在于所述7-氨基-3-無-3-頭孢環(huán)-4-羧酸和二乙基硫代磷酰-(Z)- (2氨基噻唑-4-基)-甲氧酰胺-乙酸酯的投料摩爾比為1:1. (Γ1.3，反應(yīng)溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮和N，N-二甲基甲酰胺溶劑中的兩種或三種混合溶劑，創(chuàng)造堿性環(huán)境的堿為有機(jī)堿，反應(yīng)溫度為(T30°C ;反應(yīng)完畢后，加入水和萃取劑進(jìn)行萃取分層，水層過濾后加入有機(jī)酸進(jìn)行酸化結(jié)晶制得產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述頭孢唑肟酸的合成方法，其特征在于所述7-氨基-3-無-3-頭孢環(huán)-4-羧酸和二乙基硫代磷酰-(Z)- (2氨基噻唑-4-基)-甲氧酰胺-乙酸酯的投料摩爾比為1:1. I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢唑肟酸的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為10 15°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢唑肟酸的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)溶劑為質(zhì)量比為1:2. (Γ2. 5的水和乙醇的混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢唑肟酸的合成方法，其特征在于所述有機(jī)堿為三乙胺、二乙胺或吡啶。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢唑肟酸的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)完畢后加入水和萃取劑萃取一次，其中萃取劑為二氯甲烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢唑肟酸的合成方法，其特征在于所述有機(jī)酸為檸檬酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢唑肟酸的合成方法，其特征在于所述產(chǎn)品結(jié)晶晶型為片狀。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，特別公開了一種頭孢唑肟酸的合成方法。本發(fā)明采用7-氨基-3-無-3-頭孢環(huán)-4-羧酸和新型中間體二乙基硫代磷酰-(Z)-(2氨基噻唑-4-基)-甲氧酰胺-乙酸酯為原料，在堿性環(huán)境下進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)萃取、酸化、結(jié)晶而制得產(chǎn)品。本發(fā)明反應(yīng)路線簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高，雜質(zhì)少，不含二硫化二苯并噻唑，且成本更低，操作更加簡(jiǎn)便，更利于規(guī)?；笊a(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/06GK102977121SQ20121056650
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月25日
發(fā)明者韓振玉, 孟憲麗, 高博, 齊步祥, 楊林青, 郭雪蓮 申請(qǐng)人:菏澤睿智科技開發(fā)有限公司