專利名稱：一種青蒿素的半合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種青蒿素的制備方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
青蒿素是從中藥黃花蒿提取的一個含有過氧橋倍半萜內(nèi)酯化合物，它是高效、低毒的抗瘧藥物，是為當(dāng)今全球甚感興趣也是第一個被國際公認(rèn)的一個天然藥物。青蒿素的抗瘧作用是通過干擾瘧原蟲的表膜-線粒體功能，從而導(dǎo)致蟲體結(jié)構(gòu)的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如雙氫青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗瘧藥效。目前青蒿素的來源主要是從中藥材青蒿中提取的。全球主要的原料青蒿來自中國重慶酋陽，而且青蒿素的產(chǎn)量受環(huán)境及天氣的影響較大。同時，種植青蒿需要大片的種植面積，消耗大量的有機溶劑，產(chǎn)生大量的廢棄物，從而造成嚴(yán)重的土地和材料資源的浪費。而全球更廣的地區(qū)所產(chǎn)的青蒿中則主要含有青蒿酸，同時青蒿酸也可以通過發(fā)酵產(chǎn)生。因此尋找由青蒿酸合成青蒿素的方法是一個非常有實用價值的工作。從青蒿素的發(fā)現(xiàn)至今，已有很多相關(guān)的報道由青蒿酸合成青蒿素的成功例子。許杏祥等曾報道(Tetrahedron，42，819 (1986))由青蒿酸合成青蒿素的研究工作(Scheme I)，是由青蒿酸得到中間體烯醇甲醚，再經(jīng)和單線態(tài)氧反應(yīng)以及酸化環(huán)合得青蒿素，合成路線長，產(chǎn)率較低。M.Jung等也曾報道(Tetrahedron Letters, 20,5973 (1989))由青蒿酸還原青蒿醇，再自氧化制得環(huán)狀烯醚，再用亞磷酸三苯酯_臭氧加合物處理，僅得到產(chǎn)率為4%的脫羰青蒿素。吳毓林也曾報道(J.Chem.Soc, Chem.Commun.,727,1990)由青蒿酸經(jīng)過五步反應(yīng)得到青蒿素，總收率達到37% (Scheme 2)，但是該反應(yīng)要用低溫、光照及臭氧，在生產(chǎn)中存在極大的限制。MitchellA.Avery在1997也報道(Tetrahedron Letters, 38,6173 (1997))在光照的條件下將青蒿酸通過多步合成青蒿素衍生物。以上的報道從青蒿酸合成青蒿素的步驟一般比較多，反應(yīng)條件苛刻，收率也不高，在工業(yè)上基本無生產(chǎn)價值。Peter H.Seeberger2012年報道了一種儀器(Angew.Chem.1nt.Ed,57,1706(2012))在氧氣和光照的條件下經(jīng)兩步反應(yīng)將二氫青蒿酸氧化成青蒿素(Scheme
2)。這個反應(yīng)具有反應(yīng)后處理比較簡單，反應(yīng)時間短，且不像傳統(tǒng)方法要低溫、反應(yīng)時間長，比較容易應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。這 條路線的主要缺點是反應(yīng)器的大小受到一定的限制，且反應(yīng)器的價格昂貴，要放大生產(chǎn)只能增加操作的重復(fù)次數(shù)。Schemel
權(quán)利要求
1.一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:通過下列兩條合成路線來實現(xiàn): 路線1: 第一步:以青蒿酸為起始原料，經(jīng)還原反應(yīng)生成二氫青蒿酸2 ; 第二步:二氫青蒿酸2經(jīng)過原位產(chǎn)生的單線態(tài)氧的氧化作用，得到相應(yīng)的二氫青蒿酸的過氧醇3 ； 第三步:二氫青蒿酸的過氧醇3在氧氣存在的條件下，酸催化下重排、純化得到目標(biāo)化合物青蒿素I。
路線2: 第一步:以青蒿酸為起始原料，經(jīng)還原反應(yīng)生成二氫青蒿酸2 ; 第二步:通過對二氫青蒿酸2的羧基進行保護得到二氫青蒿酸的衍生物4 ； 第三步:二氫青蒿酸衍生物4經(jīng)過原位產(chǎn)生的單線態(tài)氧的氧化作用，得到相應(yīng)的二氫青蒿酸衍生物的過氧醇5 ； 第四步:二氫青蒿酸衍生物的過氧醇5在氧氣存在的條件下，酸催化下重排、純化得到目標(biāo)化合物青蒿素I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種青蒿 素的半合成方法，其特征在于:路線I和路線2的第一步反應(yīng)中，所述的還原反應(yīng)是指青蒿酸在反應(yīng)溶劑中，以水合肼及雙氧水原位產(chǎn)生的二亞胺為還原劑進行的還原反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:所述的反應(yīng)溶劑為可用于該反應(yīng)的極性及非極性溶劑，反應(yīng)溫度為-40 70°C，溶劑的用量為100 IOOOOmL/ 摩爾。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:路線2第二步中，羧基的保護是二氫青蒿酸在有機溶劑中，在堿性條件下進行保護得到二氫青蒿酸的衍生物4。用于保護的R基包括烷基、甲酸酯基、硅保護基。堿的用量為二氫青蒿酸2的I 30倍，所述的堿為可以用于該反應(yīng)的有機堿和無機堿。反應(yīng)溫度為一 40 70°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:路線I第二步反應(yīng)和路線2第三步反應(yīng)中，所述的原位產(chǎn)生的單線態(tài)氧是指通過過氧化物在一定的條件下反應(yīng)分解產(chǎn)生的單線態(tài)氧，包括以下方法:鑰酸鹽/過氧化物、腈類化合物/過氧化物、二酸碘苯/過氧化物及過氧一硫酸氫鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、5所述的一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:鑰酸鹽/過氧化物體系中，過氧化物包括雙氧水、過氧醇、過氧?；?、過氧酸，鑰酸鹽作為反應(yīng)的催化劑，用量與反應(yīng)物的摩爾比為1:1 100。溶劑為可用于該反應(yīng)的有機溶劑，溶劑的用量為100 IOOOOmL/摩爾。反應(yīng)的溫度為-30 100°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、5所述的一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:腈類化合物/過氧化物體系中，腈類化合物包含所有含腈基的有機化合物，過氧化物包括雙氧水、過氧醇、過氧?；?、過氧酸等，反應(yīng)可以在酸性、中性及堿性條件下進行。反應(yīng)溶劑可以為腈化物本身(如乙腈等)或其它有機溶劑，反應(yīng)中可以加少量酮類和酰胺類有機化合物作催化劑，反應(yīng)溫度為-30 100°C，溶劑的用量為100 IOOOOmL/摩爾。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、5所述的一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:二酸碘苯/過氧化物體系中，二酸碘苯是指碘原子上有兩個酰氧基取代的碘苯化合物，如二(三氟乙酸)碘苯。過氧化物包括雙氧水、過氧醇、過氧?；?、過氧酸。反應(yīng)用的堿可以為所有的有機堿和無機堿。反應(yīng)溶劑為可用于該反應(yīng)的所有有機溶劑或者混合溶劑。反應(yīng)溫度為-30 100°C，溶劑的用量為100 IOOOOmL/摩爾。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、5所述的一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:過氧一硫酸氫鹽體系中過氧一硫酸氫鹽包括所有的過氧一硫酸氫鹽。反應(yīng)在堿性條件下進行，所使用的堿包括所有的有機堿和無機堿。反應(yīng)溶劑為可用于該反應(yīng)的所有有機溶劑或者混合溶劑。反應(yīng)溫度為一 30 100°C，溶劑的用量為100 1OOOOmL/摩爾。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種青蒿素的半合成方法，其特征在于:路線I第三步和路線2第四步中，所述的氧氣存在的條件下酸催化下重排反應(yīng)是指在有機溶劑中，在常壓或高壓的氧氣和空氣中，在質(zhì)子酸(如三氯乙酸、三氟乙酸)的作用下，二氫青蒿酸過氧醇3或二氫青蒿酸衍生物的過 氧醇5氧化重排生成青蒿素I。
全文摘要
本發(fā)明將青蒿酸利用原位產(chǎn)生的二亞胺還原成二氫青蒿酸，再利用化學(xué)反應(yīng)原位產(chǎn)生的單線態(tài)氧將二氫青蒿酸氧化成其過氧醇，接著在氧氣與酸的作用下生成青蒿素?；蛘咄ㄟ^對二氫青蒿酸羧基的保護得到二氫青蒿酸的衍生物，然后在原位產(chǎn)生的單線態(tài)氧的作用下氧化成相應(yīng)的過氧醇，然后在酸的催化下與氧氣作用可高收率地得到青蒿素。本發(fā)明中原位產(chǎn)生單線態(tài)氧的方法主要有鉬酸鹽/過氧化物、腈類化合物/過氧化物、二酸碘苯/過氧化物及過氧一硫酸氫鹽等。該方法的總收率最高能達到65％。
文檔編號C07D493/20GK103087074SQ20121057002
公開日2013年5月8日 申請日期2012年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月14日
發(fā)明者劉志強, 林文彬 申請人:湖南科源生物制品有限公司