一種埃索美拉唑鈉的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明采用價格便宜、易得的原料2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽，經(jīng)縮合反應(yīng)制得奧美拉唑硫醚在有機溶劑中的溶液，省卻分離純化干燥工序，直接進行不對稱氧化反應(yīng)制備埃索美拉唑，再經(jīng)成鹽制得埃索美拉唑鈉，節(jié)省了溶劑，減少了原料和產(chǎn)品的損失，收率達60%以上，產(chǎn)品光學(xué)純度高達97%以上。
【專利說明】一種埃索美拉唑鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種埃索美拉唑鈉的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]埃索美拉唑鈉(Esomeprazole sodium),化學(xué)名為S_5_甲氧基_2_ { [ (4_甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑鈉，是首個應(yīng)用于臨床的質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑的單一對映體S-(-)-奧美拉唑的鈉鹽，是由阿斯利康公司研發(fā)的第一個上市的光學(xué)純質(zhì)子泵抑制劑，2003年在歐洲上市。該藥主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性食管炎以及胃炎的治療。與奧美拉唑相比，本品具有強烈而持久的酸抑制作用，24h內(nèi)胃液pH大于4的時間百分比為50% (奧美拉唑為34%)，對胃黏膜也有一定保護作用，
是目前治療胃酸相關(guān)性疾病的首選藥物，結(jié)構(gòu)式如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種埃索美拉唑鈉的制備方法，具體包括以下步驟: 1)成硫醚:將原料2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽在強堿存在下，極性溶劑A中加熱回流，反應(yīng)時間h為0.5-6h，然后經(jīng)水/有機溶劑B萃取分液，制得奧美拉唑硫醚和有機溶劑B的溶液； 2)氧化:將上述奧美拉唑硫醚和有機溶劑B的溶液中加入有機堿、手性試劑、氧化劑，攪拌，控溫T1為0-60°C，保溫時間t2為0.5-10h，得含有埃索美拉唑的反應(yīng)液； 3)成鹽:將2)中的反應(yīng)液經(jīng)氨水萃取、取水相酸化,后經(jīng)有機溶劑B萃取、取有機相蒸干，蒸干的剩余物用丙酮溶解，后加入氫氧化鈉溶液，回流10-90min，冷卻析晶，即得埃索美拉唑鈉； 其中，所述的強堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或兩種； 所述的極性溶劑A為室溫下呈液態(tài)的醇類； 所述的有機溶劑B為非極性或弱極性的有機溶劑； 所述的有機堿為三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺中的一種或幾種； 所述的手性試劑為D-(-)-酒石酸二乙酯、S-(-)-聯(lián)二萘酚、S- (-)-1, I, 2-三苯基乙二醇中的一種； 所述的氧化劑為α，α-二甲基芐基過氧化氫、環(huán)己基過氧化氫、異丙苯基過氧化氫、叔丁基過氧化氫中的至少一種； 所述的2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑與強堿、有機堿、手性試劑、氧化劑的物質(zhì)的量之比為 1: 1.5-2.5:0.2-0.5:0.3-0.8:0.8-1.2 ； 酸化時pH調(diào)為7.0-14.0。
2.如權(quán)利要求1所述的一種埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:所述的強堿為氫氧化鈉。
3.如權(quán)利要求1所述的一種埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:所述的極性溶劑A為甲醇、乙醇、正丙醇中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求3所述的一種埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:所述的極性溶劑A為甲醇。
5.如權(quán)利要求1所述的一種埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:所述的有機溶劑B為乙酸乙酯、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求5所述的一種埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:所述的有機溶劑B為乙酸乙酯、甲苯中的一種或兩種。
7.如權(quán)利要求1所述的一種埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:所述的有機堿為二異丙基乙基胺。
8.如權(quán)利要求1所述的一種埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:所述的手性試劑為D-(-)_酒石酸二乙酯。
9.如權(quán)利要求1所述的一種埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于=T1為25~35°C。
10.如權(quán)利要求1所述的一種埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:t2為I~2h。
11.如權(quán)利要求1-10任一權(quán)利要求所述的一種埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:所述2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑與強堿、有機堿、手性試劑、氧化劑的物質(zhì)的量之比為1:2:0.3:0.6:0.95。
12.如權(quán)利要求11所述的一種埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于:酸化時pH調(diào).7.0~9.0，調(diào)節(jié)p H所用試劑為冰醋酸、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀中的至少一種。
【文檔編號】C07D401/12GK103896916SQ201210579420
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月27日
【發(fā)明者】趙志全, 郭彥玲, 王秀娟, 楊斌 申請人:魯南貝特制藥有限公司