專利名稱：一種1-溴乙基乙酸酯的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及本發(fā)明屬于化學合成領域，具體涉及一種1-溴乙基乙酸酯的制備方法。
背景技術：
1-溴乙基乙酸酯又名1-溴代乙基乙酸酯，CAS號40258-78-4， 分子式C4H7BrO2, 分子量167. 0012結構式為
' Br 密度1. 496g/cm3，沸點141. 555°C，at 760 mmHg，閃點68. 548°C。易溶于乙
O
醇，二氯甲烷，氯仿等有機溶劑，不溶于水。1-溴乙基乙酸酯作為羧基是重要的有機合成、農(nóng)藥及其它精細合成的中間體。如在頭孢呋辛酯藥品合成中，需要用1-溴乙基乙酸酯作為羧基的酯化原料。頭孢呋辛酯是合成第二代頭孢菌素類藥物，具有廣譜、殺菌力強、對β-2內(nèi)酰胺酶有內(nèi)在穩(wěn)定性，并有良好的人體藥代動力學等特點，市場需求量大，在頭孢呋辛酯工業(yè)合成中，需要用1-溴乙基乙酸酯作為羧基的酯化原料，因而其市場需求量也隨著頭孢呋辛酯的廣泛應用而增大。目前合成1-溴乙基乙酸酯主要有以下幾種路徑一是目前已工業(yè)化的用乙酰溴和乙醛在催化劑氯化鋅作用下反應，生成1-溴乙基乙酸酯，該工藝的缺點是乙醛的沸點很低使反應不易控制，給工業(yè)生產(chǎn)帶來困難；乙醛具有致癌性；氯化鋅極易吸水并成團，此結果大大降低其催化作用；此外該工藝生產(chǎn)產(chǎn)品雜質(zhì)組分多，產(chǎn)品純度低。中國專利申請CN 102417451 A中用具有萘環(huán)結構的催化劑代替氯化鋅合成了(R，S)1-溴代乙基乙酸酯，該催化劑相比鋅鹽催化劑更難除去，產(chǎn)品純度也不高。WO 9855445Α1中工藝是用乙酸乙烯酯和溴化氫氣體反應得到目標產(chǎn)物，該反應的工藝簡單原料易得，但是，由于溴化氫是氣體使反應難以控制，物料配比不易確定，反應物的利用率低，從而導致目標產(chǎn)物的產(chǎn)率低。李艷等(承德石油高等?？茖W校校報[J]，2010，12(2) :47-49)用不同溶劑溶解溴化氫，用確定濃度的氫溴酸溶液與乙酸乙烯酯反應合成1-溴乙基乙酸酯。該方法解決了反應中溴化氫定量的問題，但仍然避免不了先將氣體溴化氫溶于溶劑的步驟，工業(yè)中應用，仍然避免不了不易控，污染大，操作條件苛刻的限制。KR 20020047859A公開了在氯化鋅催化下，乙酰溴與三聚乙醛反應，反應液用水洗滌，去除未反應的乙醛溴和HBr，然后減壓蒸餾，即得高純度的1-溴乙基乙酸酯。該方法用氯化鋅作為催化劑，雜質(zhì)多，收率低，含量低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種高收率、低毒性、低成本、易工業(yè)化的1-溴乙基乙酸酯的合成方法。
該目的是通過如下技術方案得以實現(xiàn)的。該技術方案為在氧化鋁催化下乙酰溴與三聚乙醛反應，后經(jīng)二氯甲烷/水萃取，即得高純度的1-溴乙基乙酸酯。 具體工藝包括如 下步驟
第一步
控溫T1于12°C以下，邊攪拌邊向乙酰溴中加入氧化鋁粉末，然后緩慢滴加三聚乙醛，加完后，將溶液溫度T2升溫至12-20°c，繼續(xù)攪拌時間t為O. 5_5h，得反應后混合液；
第二步
將第一步中所得反應后混合液，過濾除去固體物，得濾液；控濾液溫度T3于20°C以下，向濾液中緩慢加入二氯甲烷，混勻后，加入溫度T4為20°C以下的純化水，進行萃取。去除上相水相，得下相有機相；將下相有機相，控溫25V以下，減壓蒸餾，除去餾分，即得1-溴乙基乙酸酯。其中，所述的乙酰溴的體積用量與三聚乙醛的體積用量之比為5: (O. 2-0. 4)，優(yōu)選為 5:0.3。所述的氧化招的質(zhì)量用量數(shù)值上等于乙酰溴體積用量的1. 0-1. 5%(質(zhì)量單位為g,體積單位為mL),優(yōu)選為1. 2%。所述的T1優(yōu)選為8_12°C，進一步優(yōu)選為10°C ；
所述的T2優(yōu)選為14-18°c，進一步優(yōu)選為15°C ；
所述的t優(yōu)選為2h ；
所述的T3優(yōu)選為15-20°C ；
所述的T4優(yōu)選為0-10°C，進一步優(yōu)選為5°C ；
所述的二氯甲烷的體積用量為乙酰溴體積用量的O. 6-1. 2倍，優(yōu)選為O. 75-0.85倍，進一步優(yōu)選為O. 8倍。所述的純化水的體積用量是二氯甲烷的體積用量的O. 7-0. 8倍，優(yōu)選為O. 75倍。如果需要，可以將下相有機相用純化水進行再次萃取。再次萃取條件可以同第一次萃取，即控下相有機相溫度同T3，加入純化水的溫度同T4，純化水的體積用量是二氯甲烷的體積用量的O. 7-0. 8倍，優(yōu)選為O. 75倍，萃取后取下相有機相進行蒸餾。本發(fā)明的技術方案有如下優(yōu)點
第一工藝條件溫和
反應步驟、萃取步驟和減壓蒸餾過程中的溫控一般在10到30°C之間，與現(xiàn)有工藝條件，如必須在低溫(-10°C或冰水浴)或30-40°C等條件下反應相比，本發(fā)明工藝條件溫和易控。第二 采用氧化鋁作催化劑
氧化鋁其無毒無害，催化效果好，反應時間短，Ih左右可基本反應完全；
產(chǎn)品催化轉(zhuǎn)化率高，可達60%以上；
克服了現(xiàn)有工藝中使用氯化鋅極易吸水并成團，導致催化效果大大降低的缺陷。第三低毒、環(huán)保、低成本
采用低毒的三聚乙醛代替致癌性、易揮發(fā)的乙醛，乙酰溴代替氣體溴化氫，避免對生產(chǎn)設備和操作防護的高要求，并且易投料定量，環(huán)保、成本低。
具體實施例方式以下內(nèi)容是結合具體的優(yōu)選實施方式對本發(fā)明所作的進一步詳細說明，不能認定本發(fā)明的具體實施只局限于這些說明。對于本發(fā)明所屬技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬于本發(fā)明的保護范圍，本發(fā)明用到、但未進行說明的技術和指標部分，均為現(xiàn)有技術。實施例中所用純度檢測條件為氣相色譜分析由Agilent7890A型氣相色譜儀測定，色譜條件HP-5色譜柱，進樣口溫度220°C，進樣量O. 2 μ L，分流比1:50，程序升溫初始溫度 500C，IO0C /min 升溫至 180°C，保持 IOmin, FID 檢測器250°C，H2 30mL/min,空氣300mL/min,吹掃 20min。實施例1
在反應瓶中加入乙酰溴250mL，攪拌下加入2. 5g氧化鋁粉末(催化劑)，并降溫至5°C ； 完畢緩慢滴加IOmL三聚乙醛；當三聚乙醛流加完后，將溶液溫度升溫至12°C繼續(xù)攪拌反應5小時；反應完畢，過濾除去固體物；將抽濾溶液轉(zhuǎn)移至反應瓶中，攪拌下加入150ml 二氯甲烷，完畢，繼續(xù)維持溶液溫度10°C攪拌20分鐘；往溶液中加入2°C的純化水105ml，攪拌萃取20分鐘，完畢，靜置分層，上相水相去除得到下相有機相并轉(zhuǎn)移至反應瓶中；控制瓶內(nèi)溫在25°C以下，進行減壓蒸餾，蒸除餾分，即得到產(chǎn)品1-溴乙基乙酸酯。收率為79%。氣相色譜分析產(chǎn)品純度為90. 1%。實施例2
在反應瓶中加入乙酰溴250mL，攪拌下加入2. 75g氧化鋁粉末，并降溫至8V ;完畢緩慢滴加12. 5mL三聚乙醛；當三聚乙醛流加完后，將溶液溫度升溫至15°C繼續(xù)攪拌反應2小時。反應完畢，過濾除去固體物；將抽濾溶液轉(zhuǎn)移至反應瓶中，攪拌下加入188ml 二氯甲烷，完畢，繼續(xù)維持溶液溫度15°C攪拌20分鐘；往溶液中加入5°C的純化水141ml，攪拌萃取20分鐘，完畢，靜置分層，上相水相去除得到下相有機相并轉(zhuǎn)移至反應瓶中。然后向反應瓶中的有機相中加入5°C的純化水141ml,攪拌萃取20分鐘完畢,靜置分層，上相水相去除得到下相有機相并轉(zhuǎn)移至反應瓶中；控制瓶內(nèi)溫在25°C以下，進行減壓蒸餾，蒸除餾分，即得到產(chǎn)品1-溴乙基乙酸酯。收率為68%。氣相色譜分析產(chǎn)品純度為99. 1%。實施例3
在反應瓶中加入乙酰溴250mL，攪拌下加入3. Og氧化鋁粉末，并降溫至10°C;完畢緩慢滴加15mL三聚乙醛；當三聚乙醛流加完后，將溶液溫度升溫至15°C繼續(xù)攪拌反應2小時。反應完畢，過濾除去固體物；將抽濾溶液轉(zhuǎn)移至反應瓶中，攪拌下加入200ml 二氯甲烷，完畢，繼續(xù)維持溶液溫度18°C攪拌20分鐘；往溶液中加入5°C的純化水150ml，攪拌萃取20分鐘，完畢，靜置分層，上相水相去除得到下相有機相并轉(zhuǎn)移至反應瓶中。然后向反應瓶中的有機相中加入5°C的純化水150ml,攪拌萃取20分鐘完畢,靜置分層，上相水相去除得到下相有機相并轉(zhuǎn)移至反應瓶中；控制瓶內(nèi)溫在25°C以下，進行減壓蒸餾，蒸除餾分，即得到產(chǎn)品1-溴乙基乙酸酯。收率為89%。氣相色譜分析產(chǎn)品純度為99. 8%。
實施例4
在反應瓶中加入乙酰溴250mL，攪拌下加入3. 25g氧化鋁粉末，并降溫至10°C ;完畢緩慢滴加15mL三聚乙醛；當三聚乙醛流加完后，將溶液溫度升溫至18°C繼續(xù)攪拌反應2小時。反應完畢，過濾除去固體物；將抽濾溶液轉(zhuǎn)移至反應瓶中，攪拌下加入213ml 二氯甲烷，完畢，繼續(xù)維持溶液溫度18°C攪拌20分鐘；往溶液中加入10°C的純化水159ml，攪拌萃取20分鐘，完畢，靜置分層，上相水相去除得到下相有機相并轉(zhuǎn)移至反應瓶中。然后向反應瓶中的有機相中加入10°C的純化水159ml，攪拌萃取20分鐘完畢，靜置分層，上相水相去除得到下相有機相并轉(zhuǎn)移至反應瓶中；控制瓶內(nèi)溫在25V以下，進行減壓蒸餾，蒸除餾分，即得到產(chǎn)品1-溴乙基乙酸酯。收率為86%。氣相色譜分析產(chǎn)品純度為99. 7%。實施例5
在反應瓶中加入乙酰溴250mL，攪拌下加入3. 5g氧化鋁粉末，并降溫至ITC ;完畢緩慢滴加17. 5mL三聚乙醛；當三聚乙醛流加完后，將溶液溫度升溫至18°C繼續(xù)攪拌反應3小時。反應完畢，過濾除去固體物；將抽濾溶液轉(zhuǎn)移至反應瓶中，攪拌下加入250ml 二氯甲烷，完畢，繼續(xù)維持溶液溫度18°C攪拌20分鐘；往溶液中加入15°C的純化水200ml，攪拌萃取20分鐘，完畢，靜置分層，上相水相去除得到下相有機相并轉(zhuǎn)移至反應瓶中。然后向反應瓶中的有機相中加入15°C的純化水200ml，攪拌萃取20分鐘完畢，靜置分層，上相水相去除得到下相有機相并轉(zhuǎn)移至反應瓶中；控制瓶內(nèi)溫在25V以下，進行減壓蒸餾，蒸除餾分，即得到產(chǎn)品1-溴乙基乙酸酯。收率為72%。氣相色譜分析產(chǎn)品純度為98. 2%。 實施例6
在反應瓶中加入乙酰溴250mL，攪拌下加入3. 75g氧化鋁粉末，并降溫至12°C ;完畢緩慢滴加15mL三聚乙醛；當三聚乙醛流加完后，將溶液溫度升溫至20°C繼續(xù)攪拌反應I小時。反應完畢，過濾除去固體物；將抽濾溶液轉(zhuǎn)移至反應瓶中，攪拌下加入300ml 二氯甲烷，完畢，繼續(xù)維持溶液溫度20°C攪拌20分鐘；往溶液中加入20°C的純化水240ml，攪拌萃取20分鐘，完畢，靜置分層，上相水相去除得到下相有機相并轉(zhuǎn)移至反應瓶中。然后向反應瓶中的有機相中加入20°C的純化水240ml，攪拌萃取20分鐘完畢，靜置分層，上相水相去除得到下相有機相并轉(zhuǎn)移至反應瓶中；控制瓶內(nèi)溫在25V以下，進行減壓蒸餾，蒸除餾分，即得到產(chǎn)品1-溴乙基乙酸酯。收率為65%。氣相色譜分析產(chǎn)品純度為97. 9%。
權利要求
1.一種1-溴乙基乙酸酯的制備方法，包括如下步驟第一步，控乙酰溴的溫度T1于12°C以下，邊攪拌邊向乙酰溴中加入氧化鋁粉末，然后緩慢滴加三聚乙醛，加完后，將溶液溫度T2升溫至12-20°C，持續(xù)攪拌，保溫時間t為O. 5-5h，得反應后混合液；第二步，將第一步中所得反應后混合液，過濾除去固體物；控溫T3于20°C以下，向濾液中緩慢加入二氯甲烷，混勻后，加入溫度T4為20°C以下的純化水，進行萃??；取下相有機相，控溫25°C以下，減壓蒸餾，除去餾分，即得1-溴乙基乙酸酯；其中，所述的乙酰溴的體積用量與三聚乙醛的體積用量之比為5: (O. 2-0. 4)；所述的氧化鋁的質(zhì)量用量數(shù)值上等于乙酰溴體積用量的1. 0-1. 5%。
2.如權利要求1所述的一種1-溴乙基乙酸酯的制備方法，其特征在于，所述的乙酰溴的體積用量與三聚乙醛的體積用量之比為5:0. 3。
3.如權利要求1所述的一種1-溴乙基乙酸酯的制備方法，其特征在于，所述的氧化鋁的質(zhì)量用量數(shù)值上等于乙酰溴體積用量的1. 2%。
4.如權利要求1所述的一種1-溴乙基乙酸酯的制備方法，其特征在于，所述的T1為 8-12°C，所述的T2為14-18°C，所述的T3為15_20°C，所述的T4為0_10°C，所述的t為2h。
5.如權利要求1所述的一種1-溴乙基乙酸酯的制備方法，其特征在于，所述的T1為 IO0C，所述的T2為15°C，所述的T4為5°C。
6.如權利要求1所述的一種1-溴乙基乙酸酯的制備方法，其特征在于，所述的二氯甲烷的體積用量為乙酰溴體積用量的O. 6-1. 2倍。
7.如權利要求6所述的一種1-溴乙基乙酸酯的制備方法，其特征在于，所述的二氯甲烷的體積用量為乙酰溴體積用量的O. 75-0. 85倍；所述的純化水的體積用量是二氯甲烷的體積用量的O. 7-0. 8倍。
8.如權利要求7所述的一種1-溴乙基乙酸酯的制備方法，其特征在于，所述的二氯甲烷的體積用量為乙酰溴體積用量的O. 8倍；所述的純化水的體積用量是二氯甲烷的體積用量的O. 75倍。
9.如權利要求1-8任一權利要求所述的一種1-溴乙基乙酸酯的制備方法，其特征在于，將下相有機相用純化水進行再次萃取。
全文摘要
本發(fā)明公開了1-溴乙基乙酸酯的制備方法，該方法是將乙酰溴在氧化鋁催化下，與三聚乙醛反應，然后經(jīng)二氯甲烷/水萃取，即得高純度的1-溴乙基乙酸酯。該方法用三聚乙醛代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝中的乙醛，優(yōu)選氧化鋁催化，環(huán)保，易定量，產(chǎn)品收率高，純度高；同時，該方法工藝條件溫和易控，適宜工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07C69/63GK103012143SQ20121058055
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月28日 優(yōu)先權日2012年12月28日
發(fā)明者許偉龍 申請人:廣東立國制藥有限公司