專利名稱：一種磷酸氟達(dá)拉濱的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磷酸氟達(dá)拉濱，具體講，涉及一種磷酸氟達(dá)拉濱的藥用組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
磷酸氟達(dá)拉濱為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，化學(xué)名稱為9 一 β —D 一阿拉伯酸一呋喃糖一 2 —氟腺嘌呤一 5 —磷酸鹽。分子式為C10H13FN507P，分子量為365. 2?？上鄬Φ氐挚瓜汆堰拭摪被傅拿摪被饔?。磷酸氟達(dá)拉濱是一種抗腫瘤藥，用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病的治療。磷酸氟達(dá)拉濱在體內(nèi)被快速地去磷酸化成為2F·-ara-A，后者可以被細(xì)胞攝取，然后被細(xì)胞內(nèi)的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP。該代謝產(chǎn)物可以通過抑制核糖核酸還原酶、DNA聚合酶a、DNA引物酶和DNA連接酶的活性從而抑制DNA的合成。此外還可以部分抑制RNA聚合酶II的活性從而減少蛋白的合成。US2004006041公開了一種磷酸氟達(dá)拉濱注射液，該注射液由磷酸氟達(dá)拉濱、堿及水組成，該磷酸氟達(dá)拉濱注射液的PH范圍在5.5 7.1之間。雖然該發(fā)明通過控制注射液的PH，增強(qiáng)了注射液在短暫的高溫環(huán)境中的穩(wěn)定性，但是該注射液的穩(wěn)定性仍有待提高。針對磷酸氟達(dá)拉濱注射液的缺陷，國內(nèi)也已經(jīng)公開了一些磷酸氟達(dá)拉濱的凍干粉針，例如專利申請201110447906. 4公開了一種注射用磷酸氟達(dá)拉濱凍干制劑及其制備方法，該磷酸氟達(dá)拉濱凍干制劑主要由活性成分磷酸氟達(dá)拉濱和賦形劑制備而成，磷酸氟達(dá)拉濱和賦形劑的質(zhì)量比為1 O. 5 2. O。但該專利申請的磷酸氟達(dá)拉濱中的雜質(zhì)含量較高，臨床使用會具有一定的安全隱患。有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的在于提出了磷酸氟達(dá)拉濱的藥物組合物。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為一種磷酸氟達(dá)拉濱的藥物組合物，所述的藥物組合物中含有磷酸氟達(dá)拉濱、氯化鈉和賦形劑，其中，磷酸氟達(dá)拉濱氯化鈉賦形劑的重量比為10 :1 5 :6 12，優(yōu)選10
I 3 :6 10。本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為所述的賦形劑選自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一種，優(yōu)選甘露醇或山梨醇，更優(yōu)選山梨醇。本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為所述的磷酸氟達(dá)拉濱為晶體化合物，所述的晶體化合物使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為所述磷酸氟達(dá)拉濱晶體的制備方法為(I)按照水丙酮、乙醇的體積比為5 :1 2 :1 3配制混合溶劑，按照每升混合溶劑加入50 120g磷酸氟達(dá)拉濱固體的比例配制溶液,加熱至45 50°C,攪拌至完全按溶解；(2)在45 55°C條件下減壓蒸餾，當(dāng)混合溶劑的體積減少至10 20%時(shí)，停止減壓蒸餾，將混合溶劑降溫至I 5°C，靜置養(yǎng)晶I 5小時(shí)；得到晶體后過濾，真空干燥2 4小時(shí)，得到磷酸氟達(dá)拉濱的晶體化合物。本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為在步驟(I)中，水丙酮、乙醇的體積比為5 1
2:1 2，進(jìn)一步優(yōu)選5 :1 :1 2。本發(fā)明的第五優(yōu)選技術(shù)方案為在步驟(2)中，所述的降溫速度為O. 5 2°C /min,優(yōu)選 I 1. 5°C /min。本發(fā)明的第六優(yōu)選技術(shù)方案為在步驟(2)中，減壓蒸餾的溫度為47 50°C。本發(fā)明的第七優(yōu)選技術(shù)方案為所述藥用組合物為凍干粉針劑和水針劑，優(yōu)選凍干粉針劑。本發(fā)明的第八優(yōu)選技術(shù)方案為所述凍干粉針劑的制備方法為1.按比例稱取處方量的磷酸氟達(dá)拉濱、賦形劑和氯化鈉；2.在配液罐中加入80%全液量的注射用水，加入處方量的賦形劑和氯化鈉，攪拌至完全溶解，再加入處方量的磷酸氟達(dá)拉濱，充分?jǐn)嚢韬蠹尤?mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為6. 5 7.5 ;3.加入O. 01% g/mL的藥用活性炭，攪拌吸附20分鐘，經(jīng)O. 45 μ m微孔濾膜過濾除炭，濾液加注射用水至全量，充分均勻，配制好的溶液經(jīng)O. 22 μ m的微孔濾膜進(jìn)行終端過濾除菌，得濾液； 4.將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，得到凍干粉針。下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明。本發(fā)明采用溫和的方法重結(jié)晶，從而提高了磷酸氟達(dá)拉濱的純度，保證了其藥用組合物的用藥安全性，經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度可達(dá)99. 5%，并且無溶劑殘留，因此是一種非常安全的晶體，非常適用于制備各種藥物組合物制劑。經(jīng)穩(wěn)定性研究證實(shí)，本發(fā)明制備的磷酸氟達(dá)拉濱的晶體及藥物組合物的均具備良好的穩(wěn)定性。本發(fā)明的磷酸氟達(dá)拉濱晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖如圖1所示；其制備方法為(I)按照水丙酮、乙醇的體積比為5 :1 2 :1配置混合溶劑，按照每升混合溶劑加入50 120g磷酸氟達(dá)拉濱固體的比例配制溶液,加熱至45 50°C,攪拌至完全按溶解；(2)在47 50°C條件下減壓蒸餾，當(dāng)混合溶劑的體積減少至10 20%時(shí)，停止減壓蒸懼，將混合溶劑降溫至I 5°C,降溫速度為O. 5 2V /min,優(yōu)選I 1. 5V /min ;靜置養(yǎng)晶I 5小時(shí)；得到晶體后過濾，真空干燥2 4小時(shí)，得到磷酸氟達(dá)拉濱的晶體化合物。本發(fā)明的磷酸氟達(dá)拉濱藥物組合物可制備成凍干粉針劑和水針劑，并優(yōu)選凍干粉針劑。由于磷酸氟達(dá)拉濱不適合采用高溫滅菌，因而不適合制備成水針劑。本發(fā)明的磷酸氟達(dá)拉濱藥物組合物，在組合物中添加了一定量的氯化鈉，可加快磷酸氟達(dá)拉濱被吸收進(jìn)入血液的速度，從而提高療效。并且，通過添加少量的氯化鈉，可以在減少賦形劑的用量的同時(shí)，保證磷酸氟達(dá)拉濱凍干粉針劑的凍干形態(tài)和復(fù)溶效果。


圖1為實(shí)施例1制備的磷酸氟達(dá)拉濱晶體的X-射線粉末衍射圖。本發(fā)明的具體實(shí)施方式
僅限于進(jìn)一步解釋和說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的內(nèi)容構(gòu)成限制。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1(I)按照水丙酮、乙醇的體積比為5 1 1配置混合溶劑，按照每升混合溶劑加入80g磷酸氟達(dá)拉濱固體的比例配制溶液，加熱至45°C，攪拌至完全按溶解；(2)在50°C條件下減壓蒸餾，當(dāng)混合溶劑的體積減少至20%時(shí)，停止減壓蒸餾，將混合溶劑降溫至rc，降溫速度為2V Mn ;靜置養(yǎng)晶5小時(shí)；得到晶體后過濾，真空干燥4小時(shí)，得到磷酸氟達(dá)拉濱的白色結(jié)晶性粉末。制備得到的磷酸氟達(dá)拉濱通過Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度為99. 5% ;熔點(diǎn)為206 207°C。實(shí)施例2 (I)按照水丙酮、乙醇的體積比為5 2 2配置混合溶劑，按照每升混合溶劑加入IOOg磷酸氟達(dá)拉濱固體的比例配制溶液，加熱至50°C，攪拌至完全按溶解；(2)在50°C條件下減壓蒸餾，當(dāng)混合溶劑的體積減少至10%時(shí)，停止減壓蒸餾，將混合溶劑降溫至5°C，降溫速度為1. 5°C /min，靜置養(yǎng)晶2小時(shí)；得到晶體后過濾，真空干燥2小時(shí)，得到磷酸氟達(dá)拉濱的白色結(jié)晶性粉末。制備得到的磷酸氟達(dá)拉濱通過Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度為99. 5% ;熔點(diǎn)為206 207°C。實(shí)施例3(I)按照水丙酮、乙醇的體積比為5 2 1配置混合溶劑，按照每升混合溶劑加入50 120g磷酸氟達(dá)拉濱固體的比例配制溶液,加熱至45°C,攪拌至完全按溶解；(2)在45°C條件下減壓蒸餾，當(dāng)混合溶劑的體積減少至15%時(shí)，停止減壓蒸餾，將混合溶劑降溫至2°C，降溫速度為1°C /min ;靜置養(yǎng)晶4小時(shí)；得到晶體后過濾，真空干燥3小時(shí)，得到磷酸氟達(dá)拉濱的白色結(jié)晶性粉末。制備得到的磷酸氟達(dá)拉濱通過Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度為99. 5% ;熔點(diǎn)為206 207°C。實(shí)施例4(I)按照水丙酮、乙醇的體積比為5 2 3配置混合溶劑，按照每升混合溶劑加入70g磷酸氟達(dá)拉濱固體的比例配制溶液，加熱至48°C，攪拌至完全按溶解；(2)在47°C條件下減壓蒸餾，當(dāng)混合溶劑的體積減少至12%時(shí)，停止減壓蒸餾，將混合溶劑降溫至2°C，降溫速度為2V Mn ;靜置養(yǎng)晶5小時(shí)；得到晶體后過濾，真空干燥4小時(shí)，得到磷酸氟達(dá)拉濱的白色結(jié)晶性粉末。制備得到的磷酸氟達(dá)拉濱通過Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度為99. 5% ;熔點(diǎn)為206 207°C。實(shí)施例5
一種磷酸氟達(dá)拉濱的藥用組合物，其配方為磷酸氟達(dá)拉濱50mg，氯化鈉5mg，甘露醇60mg。實(shí)施例6:一種磷酸氟達(dá)拉濱的藥用組合物，其配方為磷酸氟達(dá)拉濱50mg，氯化鈉15mg，山梨醇30mg。實(shí)施例7 一種磷酸氟達(dá)拉濱的藥用組合物，其配方為磷酸氟達(dá)拉濱50mg，氯化鈉5mg，山梨醇50mg。實(shí)施例8 實(shí)施例5 7中磷酸氟達(dá)拉濱的藥用組合物的制備方法為1.按照實(shí)施例5 7中比例稱取處方量的磷酸氟達(dá)拉濱、氯化鈉和賦形劑；2.于配液罐中加入80%全液量的注射用水，加入處方量的賦形劑和氯化鈉，攪拌至完全溶解，再加入處方量的磷酸氟達(dá)拉濱，充分?jǐn)嚢韬蠹尤隣. 2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的PH值為6. 5 7.5 ;3.加入O. 01% g/mL的藥用活性炭,攪拌吸附20分鐘，經(jīng)O. 45 μ m微孔濾膜過濾除炭，濾液加注射用水至全量，充分均勻，配制好的溶液經(jīng)O. 22 μ m的微孔濾膜進(jìn)行終端過濾除菌，得濾液；4.將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，得到凍干粉針；其中所述的低溫冷凍干燥過程為(I)凍結(jié)期將擱板溫度以O(shè). 50C /min的速度降至_3°C，保溫O. 5小時(shí)，再以O(shè). 72°C /min的速度降至-45°C ;冷凍4小時(shí)；(2)升華期藥品凍結(jié)后，將冷凝器的溫度控制在_45°C，對整個(gè)系統(tǒng)抽真空，真空度低于15pa，升溫的速率為O. 350C /min，待溫度升至-1°C時(shí)，繼續(xù)保溫5小時(shí)；(3)干燥期控制溫度和真空度，將擱板溫度以O(shè). 6°C /min的速度升溫至20 30°C，保溫5 7小時(shí)，檢查合格后全壓塞，出箱。實(shí)驗(yàn)例1:影響因素試驗(yàn)將本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的磷酸氟達(dá)拉濱的三個(gè)批次101、102、103，按照實(shí)施例8方法制備凍干粉針，模擬上市包裝，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。1.高溫試驗(yàn)將制備得到的凍干粉針，置密封潔凈容器中，于40°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，結(jié)果與O天比較。2.高濕實(shí)驗(yàn)將制備得到的凍干粉針，置 密封潔凈容器中，于溫度25±2°C，相對濕度90±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，結(jié)果與O天比較。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)
將制備得到的凍干粉針，置密封潔凈容器中，于照度為45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，結(jié)果與O天比較。試驗(yàn)結(jié)果如表I所示。表1:影響因素試驗(yàn)結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種磷酸氟達(dá)拉濱的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中含有磷酸氟達(dá)拉濱、氯化鈉和賦形劑，其中，磷酸氟達(dá)拉濱氯化鈉賦形劑的重量比為10 :1 5 :6 12，優(yōu)選10 :1 3 :6 10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸氟達(dá)拉濱的藥物組合物，其特征在于，所述的賦形劑選自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一種，優(yōu)選甘露醇或山梨醇，更優(yōu)選山梨醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸氟達(dá)拉濱的藥物組合物，其特征在于，所述的磷酸氟達(dá)拉濱為晶體化合物，所述的晶體化合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的磷酸氟達(dá)拉濱的藥用組合物，其特征在于，所述磷酸氟達(dá)拉濱晶體 的制備方法為 (O按照水丙酮、乙醇的體積比為5 :1 2 :1 3配制混合溶劑，按照每升混合溶劑加入50 120g磷酸氟達(dá)拉濱固體的比例配制溶液,加熱至45 50°C,攪拌至完全按溶解； (2)在45 55°C條件下減壓蒸懼，當(dāng)混合溶劑的體積減少至10 20%時(shí),停止減壓蒸餾，將混合溶劑降溫至I 5°C，靜置養(yǎng)晶I 5小時(shí)；得到晶體后過濾，真空干燥2 4小時(shí)，得到磷酸氟達(dá)拉濱的晶體化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的磷酸氟達(dá)拉濱的藥用組合物，其特征在于，在步驟(I)中，水丙酮、乙醇的體積比為5 :1 2 :1 2，進(jìn)一步優(yōu)選5 :1 :1 2。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的磷酸氟達(dá)拉濱的藥用組合物，其特征在于，在步驟(2)中，所述的降溫速度為O. 5 2V /min,優(yōu)選I 1. 5°C /min。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的磷酸氟達(dá)拉濱的藥用組合物，其特征在于，在步驟(2)中，減壓蒸餾的溫度為47 50°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸氟達(dá)拉濱的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物為凍干粉針劑和水針劑，優(yōu)選凍干粉針劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸氟達(dá)拉濱的藥用組合物，其特征在于，所述凍干粉針劑的制備方法為 (O按比例稱取處方量的磷酸氟達(dá)拉濱、賦形劑和氯化鈉； (2)在配液罐中加入80%全液量的注射用水，加入處方量的賦形劑和氯化鈉，攪拌至完全溶解，再加入處方量的磷酸氟達(dá)拉濱，充分?jǐn)嚢韬蠹尤隣. 2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值為6. 5 7.5 ; (3)加入O.01 % g/mL的藥用活性炭，攪拌吸附20分鐘，經(jīng)O. 45 μ m微孔濾膜過濾除炭，濾液加注射用水至全量，充分均勻，配制好的溶液經(jīng)O. 22 μ m的微孔濾膜進(jìn)行終端過濾除菌，得濾液； (4)將濾液裝入到注射劑瓶中，低溫冷凍干燥，得到凍干粉針。
全文摘要
本發(fā)明涉及磷酸氟達(dá)拉濱，具體講，涉及一種磷酸氟達(dá)拉濱的藥用組合物。所述藥物組合物中含有磷酸氟達(dá)拉濱、氯化鈉和賦形劑，其中磷酸氟達(dá)拉濱氯化鈉賦形劑的重量比為101～56～12，優(yōu)選101～36～10。所述的賦形劑選自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、乳糖中的至少一種，優(yōu)選甘露醇或山梨醇。本發(fā)明的磷酸氟達(dá)拉濱藥用組合物雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性高，適合臨床應(yīng)用。
文檔編號C07H1/06GK103040855SQ20121058963
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月28日
發(fā)明者鐘正明, 劉春燕, 王進(jìn)宇, 陳穎江 申請人:海南錦瑞制藥股份有限公司