吡唑類化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了如化學(xué)式(I)所示的吡唑類化合物，其可用于治療周邊大麻素1受體介導(dǎo)的疾病，此外，本發(fā)明亦公開(kāi)了關(guān)于該些化合物的醫(yī)藥組合物以及使用方法。
【專利說(shuō)明】吡唑類化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)到特定的吡唑類化合物可以有效的治療周邊CBl受體介導(dǎo)的疾病。
[0002]相關(guān)申請(qǐng)案交叉引用
[0003]本發(fā)明主張2011年9月30日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)案61/541，182優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容全數(shù)并入本發(fā)明，以供參考。
【背景技術(shù)】
[0004]中央大麻素I (Central cannabinoidl, CBl)受體表現(xiàn)于大腦中，其功能會(huì)影響許多神經(jīng)或心理的活動(dòng)(參照如Goutopoulos等人發(fā)表于Pharmacol.Ther., 2002, 95, 103-7、 以及Shia等人發(fā)表的美國(guó)專利號(hào)7，834，046)。利莫那班(Rimonabant)是一種已被使用于治療肥胖的中央CBl受體拮抗劑，然而此藥物對(duì)于精神方面具有不良的影響(參考Wu等人發(fā)表于 Curr.Top.Med.Chem.，2011，11，1421-29 的文獻(xiàn))。
[0005]CBl受體也常表現(xiàn)于部分周圍組織中，例如肝臟、脂肪組織(fat tissues), 脂肪組織(adipose tissue)、以及腎上腺(參照Marzo等人于Nat.Rev.Endocrinol.，2009, 5，633-638所發(fā)表的文獻(xiàn))。周邊CBl受體拮抗劑是用于治療許多疾病的潛力藥物，如肥胖、體重過(guò)重、非酒精性脂肪肝疾病、第二型糖尿病、腎病、腎間質(zhì)纖維化、骨質(zhì)疏松癥、以及關(guān)節(jié)炎(參照如Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，19,639-643、 J.Cl in.1nvest.2010，120，2953-2966 ；Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，4573-4577、 以及DiabeteS2010，59，1046-1054等文獻(xiàn))。目前已廣泛接受此藥物已如利莫那班(rimonabant)不會(huì)具有不良的副作用(如Wu等人發(fā)表于Curr.Top.Med.Chem.，2011，11，1421-29 的文獻(xiàn)所載)。
[0006]然而無(wú)論是合成或尚未合成的周邊CBl拮抗劑候選藥物，其安全性以及藥效仍有
待確立。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)到特定的吡唑類化合物可以有效的治療周邊CBl受體介導(dǎo)的疾病。
[0008]本發(fā)明的一態(tài)樣是提供一吡唑類化合物如式(I)所示:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，如式(I)所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R1為被鹵素取代的芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R1為2，4-二氯苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R2以及R3各自獨(dú)立為H或哌啶基(piperodinyl)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R4以及R5各自獨(dú)立為H或S(O2)NRaRb，其中，Ra以及Rb各自獨(dú)立為H、C1-Cltl的烷基、C3-C2tl的環(huán)烷基、C3-C2tl的雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；或Ra與Rb以及其所連接的氮原子為C3-C2tl的雜環(huán)烷基、C3-C2tl的雜環(huán)烯基、或雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R4以及R5各自獨(dú)立為H或S(O2)NRaRb，其中，Ra與Rb以及其所連接的氮原子為C3~C2tl的雜環(huán)烷基、C3~C2tl的雜環(huán)烯基、或雜芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R6為C1~Cltl的烷基、C3~C2tl的環(huán)烷基芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，該化合物為:
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，X為
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R1為被鹵素取代的芳基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，R1為2，4-二氯苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R2以及R3各自獨(dú)立為H或哌啶基。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R4以及R5各自獨(dú)立為H或S(O2) NRaRb，其中， Ra以及Rb各自獨(dú)立為H、C1~Cltl的烷基、C3~C2tl的環(huán)烷基、C3~C2tl的雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；或Ra與Rb以及其所連接的氮原子為C3~C2tl的雜環(huán)烷基、C3~C2tl的雜環(huán)烯基、或雜芳基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中，R4以及R5各自獨(dú)立為H、或S(O2) NRaRb,其中， Ra與Rb以及其所連接的氮原子為C3~C2tl的雜環(huán)烷基、C3~C2tl的雜環(huán)烯基、或雜芳基。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R7為H、鹵素、或三氟甲基；且!11為I。
17.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，該化合物為:
18.一種化合物，如式(I)所示:
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，R1為被鹵素取代的芳基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中，R1為2，4-二氯苯基。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，R2以及R3各自獨(dú)立為H或哌啶基。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，R4以及R5各自獨(dú)立為H或S(O2) NRaRb，其中， Ra以及Rb各自獨(dú)立為H、C1~Cltl的烷基、C3~C2tl的環(huán)烷基、C3~C2tl的雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；或Ra與Rb以及其所連接的氮原子為C3~C2tl的雜環(huán)烷基、C3~C2tl的雜環(huán)烯基、或雜芳基。
23.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，R4以及R5各自獨(dú)立為H或S(O2) NRaRb，其中， Ra與Rb以及其所連接的氮原子為C3~C2tl的雜環(huán)烷基、C3~C2tl的雜環(huán)烯基、或雜芳基。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，R6為C1~Cltl的烷基、C3~C2tl的環(huán)烷基、或芳基。
25.一種治療周邊大麻素受體介導(dǎo)疾病的方法，該方法包括給予受試者所需有效劑量的如式(I)所示的一化合物:
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，該周邊大麻素受體介導(dǎo)疾病為肥胖、體重過(guò)重、第二型糖尿病、非酒精性脂肪肝、高脂血癥、血脂異常、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、中風(fēng)、高血壓、支氣管擴(kuò)張、出血性休克、肝纖維化、肝硬化、一神經(jīng)系統(tǒng)疾病、一成癮疾病、一代謝性疾病、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)炎、腎病、腎間質(zhì)纖維化、或一慢性發(fā)炎性疾病。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中，該周邊大麻素受體介導(dǎo)疾病為肥胖、第二型糖尿病、腎病、腎間質(zhì)纖維化、骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)炎、或非酒精性脂肪肝。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，
30.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，該化合物為下列所示的化合物10、63、以及119 之一:
31.一種醫(yī)藥組成物，其包括一藥學(xué)上可接受的載體、以及如式(I)所示的一化合物:
【文檔編號(hào)】C07D409/14GK103459383SQ201280003742
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月30日
【發(fā)明者】夏克山, 張竣評(píng), 趙宇生 申請(qǐng)人:財(cái)團(tuán)法人國(guó)家衛(wèi)生研究院