方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種形成鐵羥基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羥基吡喃酮與非羧酸鐵鹽在水溶液中反應，從pH大于7的所述水溶液中沉淀鐵羥基吡喃酮化合物。
【專利說明】方法
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種形成鐵羥基吡喃酮化合物的方法和可由所述方法獲得的化合物和組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]US6, 339，080和US6，635，631描述了 3-羥基-4-吡喃酮的鐵絡合物形成，其中提
供羧酸作為抗衡離子。
[0003]EP0159194公開了包含選自如下配體的特定組合的中性(即電荷平衡)三價鐵絡合物:3_羥基吡喃酮、3-羥基吡啶酮和特定的單羧酸。為了產(chǎn)生中性(即電荷平衡)三價鐵絡合物，EP0159194公開了氯化鐵的乙醇溶液和羥基吡喃酮配體的氯仿溶液的反應，隨后用固體碳酸鈉調(diào)節(jié)pH。
[0004]GB2128998、GB2157563和EP0107458全都描述了制備中性(即電荷平衡)鐵(III)麥芽酚絡合物的方法，其中包括將麥芽酚的氯仿溶液與IM氯化鐵的乙醇溶液混合以提供混合物中3:1摩爾比的麥芽酚:鐵。5分鐘后，在20°C下，將10摩爾過量的固體碳酸鈉添加至此溶液,并攪拌此混合物10分鐘。隨后將此混合物過濾并蒸發(fā)溶劑以提供含有比例為3:1的麥芽酚和三價鐵陽離子的中性絡合物。從乙醇再結(jié)晶3:1絡合物提供了純的中性三價鐵絡合物。
[0005]GB2136806描述了使用冷凍干燥和有機溶劑制備鐵羥基吡啶酮絡合物。
[0006]W003/097627公開.了形成鐵羥基吡喃酮化合物的方法，包括使羧酸的鐵鹽和羥基吡喃酮在PH大于7的水溶液中反應。
[0007]Nurchi 等人(Journal of Inorganic Biochemistry, 104, 2010, 560-569)描述了極易溶于溶液且不沉淀的三價鐵三曲酸螯合物的合成。
[0008]Batterman 等人(American Journal of the Medical Sciences, 1947, 214 (3),268-271)公開了使用膠體鐵氫氧化物用于低色素性貧血的治療。
[0009]Hikmat等人(Blood (ASH年度會議摘要)2004104:摘要3681)描述了使用親代氫
氧化鐵蔗糖鹽療法用于缺鐵性貧血。
[0010]Gerard等人(J.Chem.Research(S), 1980,第314頁)公開了在酸性介質(zhì)中的包含羥配合物的麥芽酚(3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮)的鐵(III)絡合物。
[0011]氯化鐵已經(jīng)被用做三價鐵三麥芽酚合成的原材料(參見Y Kidani, R Salto和Hisashi Koike,1970Annual report of College of Pharmacyl970)o
[0012]氯化鐵是引人注目的原材料，因為其便宜、穩(wěn)定并容易得到。然而，氯化鐵在酸性PH值下最易溶而麥芽酚在堿性pH值下最易溶的事實阻礙了改進合成三價鐵三麥芽酚的嘗試。
[0013]S A Mukha等人(Chemistry of Sustainable Developmentl5, (2007)448-458)描述了使用有機溶劑從而克服氯化鐵和麥芽酚在水介質(zhì)中不相容的基本問題。
[0014]如果商業(yè)使用，監(jiān)管機構(gòu)不推薦此使用有機溶劑的方法。而且，此方法是使用蒸發(fā)步驟和獲得可以按照GMP (良好生產(chǎn)過程)標準生產(chǎn)的可再生批次產(chǎn)品所需的措施的極為昂貴的方法。
[0015]以上用于產(chǎn)生羥基吡喃酮的中性三價鐵絡合物的方法具有若干缺陷。首先，此方法需要使用有機溶劑。有機溶劑昂貴、有毒并且易燃。另外，由此過程得到的有機殘留物必須被處理，這需要另外的開支和安全措施。
[0016]仍然需要另外的形成鐵羥基吡喃酮化合物(例如具有藥用純度的鐵羥基吡喃酮化合物)的方法，此方法避免或減少與產(chǎn)生中性(即電荷平衡)三價鐵羥基吡喃酮絡合物的已知方法相關的一些或全部上述問題。特別地，需要避免在方法中使用有機溶劑，和/或避免之前的雜質(zhì)和/或提高三價鐵羥基吡喃酮的產(chǎn)量和/或減少反應所需的溶劑的總量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]在本發(fā)明的第一方面，提供一種形成鐵羥基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羥基吡喃酮與非羧酸鐵鹽在水溶液中反應，從所述水溶液中沉淀所述鐵羥基吡喃酮化合物和/或，優(yōu)選任選地，所述水溶液的pH大于7，優(yōu)選最終pH大于7。
[0018]在本發(fā)明的第二方面，提供一種形成鐵羥基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羥基吡喃酮與非羧酸鐵鹽在PH大于7的水溶液中反應，從所述水溶液中沉淀所述鐵羥基吡喃酮，其中，任選地，所述方法不包括使用有機溶劑和/或所述溶液不包含緩沖液。
[0019]在本發(fā)明的第三方面，提供一種形成鐵羥基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羥基吡喃酮與非羧酸鐵鹽或羥基吡喃酮和非羧酸鐵鹽的混合物在堿性水溶液中反應，其中將所述鹽或混合物添加至堿性水溶液，任選地，從所述堿性水溶液中沉淀鐵羥基吡喃酮。
[0020]在本發(fā)明的第四方面，提供一種形成鐵羥基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使溫度大于40°C至100°C的羥基吡喃酮的水溶液與非羧酸鐵鹽反應，任選地，進一步添加羥基吡喃酮和/或，任選地，.從所述水溶液中沉淀鐵羥基吡喃酮。
[0021]在本發(fā)明的第五方面，提供一種形成鐵羥基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使溫度大于40°C至100°C的羥基吡喃酮的水溶液與非羧酸鐵鹽反應，任選地冷卻，并使所述溶液與包含羥基吡喃酮的堿性水溶液反應，任選地，從所述堿性水溶液中沉淀鐵羥基吡喃酮。
[0022]在本發(fā)明的另一方面，提供一種形成鐵羥基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羥基吡喃酮與非羧酸鐵鹽在水溶液中反應，從例如本文中所限定的PH大于7或小于或等于7的所述水溶液中沉淀所述鐵羥基吡喃酮化合物。任選地，當pH小于或等于7時，如本文所限定的，所述溶液不包含如本文所限定的緩沖液和/或所用的羥基吡喃酮對鐵鹽的摩爾比大于3:1，例如3.1:1,3.5:1,4:1或更高。
[0023]在本發(fā)明的第六方面，提供一種包含鐵羥基吡喃酮化合物和鐵氫氧化物的藥學組合物。所述藥學組合物通常適用于給藥至受試者，例如哺乳動物，例如人類。給藥途徑通常為口服。
[0024]本發(fā)明提供可以從水溶液或堿性水溶液中沉淀鐵羥基吡喃酮例如三價鐵三麥芽酚的方法。另外，作為原材料的所述非羧酸鐵化合物可以產(chǎn)生高溶解度的鈉鹽或鉀鹽從而可以容易地從水環(huán)境中的最終產(chǎn)物中去除。鈉鹽或鉀鹽也可以無毒,例如氯化物。
[0025]本發(fā)明的方法可以避免形成由氯化鐵/氫氧化鐵聚合物構(gòu)成的黑色沉積物和膠質(zhì)以及非紅色沉淀和混合的鐵羥基和氯化物物種，例如Fe (OH) 2 (麥芽酚)和Fe (OH)(麥芽酚)2)。
【具體實施方式】
[0026]在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種形成鐵羥基吡喃酮化合物的方法，其中鐵氫氧化物例如氫氧化鐵存在的量以鐵羥基吡喃酮化合物的重量計小于或等于約10重量％，例如小于或等于約5重量％或約2重量％。
[0027]在本發(fā)明的一個實施方案中，鐵羥基吡喃酮化合物為藥用純度化合物。例如，鐵羥基吡喃酮化合物的純度可以大于或等于約95、96、97、98、99或99.5%。優(yōu)選地，經(jīng)沉淀的或經(jīng)沉淀并隔離并任選地干燥的鐵羥基吡喃酮化合物的純度大于或等于約95、96、97、98、99或99.5%，優(yōu)選沒有進一步純化。
[0028]本文中所用的術(shù)語“沉淀”包括通過例如提高水溶液的pH至大于7和/或添加羥基吡喃酮使得鐵羥基吡喃酮沉淀的主動步驟。然而，本領域技術(shù)人員應理解，如果反應條件合適，鐵羥基吡喃酮化合物可以自發(fā)沉淀而不需要進行額外步驟。例如，鐵羥基吡喃酮的溶解度可以小于反應物在水溶液中的溶解度，使得當反應物組合時鐵羥基吡喃酮沉淀。因此，術(shù)語“沉淀”還包括使得鐵羥基吡喃酮沉淀的被動實施方案。
[0029]在本發(fā)明的一個實施方案中，沉淀步驟包括將水溶液的pH從小于7 (例如3至6或4至5)增加至大于7，例如本文中所限定，和/或?qū)㈩~外的羥基吡喃酮添加至包含鐵鹽和羥基吡喃酮的水溶液中。額外的羥基吡喃酮的量可以為例如足以形成約1:3或更高的鐵鹽對羥基吡喃酮的摩爾比。因此，額外的羥基吡喃酮的量可以為至少鐵鹽的摩爾量，例如為至少鐵鹽的摩爾量的一倍或兩倍。
[0030]或者，沉淀步驟包括使鐵鹽和羥基吡喃酮以約1:3或更高的摩爾比在pH大于7的水溶液中組合，如本文所限定的。在這樣的實施方案中，水溶液通常包含作為溶劑的至少60%體積/體積，例如70至100%體積/體積，例如約100%體積/體積的水。
[0031 ] 在一個實施方案中，沉淀步驟包括使鐵鹽和羥基吡喃酮在pH大于7的水溶液中組合，其中所述水溶液包含作為溶劑的至少60%體積/體積，例如70至100%體積/體積，例如約100%體積/體積的水。
[0032]在另一個實施方案中，沉淀鐵羥基吡喃酮的步驟包括使鐵鹽和羥基吡喃酮組合。
[0033]術(shù)語“沉淀”包括鐵羥基吡喃酮的固相，其可以從含水液相或溶液中辨別和分離。所述固相可以為非晶體或晶體或其混合物。通常鐵羥基吡喃酮形成為酒紅色固體。
[0034]在本發(fā)明的一個實施方案中，從溶液分離并收集沉淀的鐵羥基吡喃酮化合物，其任選地不包含任何如本文所限定的有機溶劑?？梢允褂萌魏伪绢I域已知的合適方法進行分離和收集，例如過濾，例如在環(huán)境壓力或減小的壓力(例如小于I巴)或在真空下過濾，或離心或傾析。如本文所使用的術(shù)語“真空”，其意指包括例如IOOnPa至IOOkPa,例如IOOmPa至3kPa 或 3kPa 至 70、80 或 90kPa 的壓力。
[0035]術(shù)語“水溶液”包括溶劑包含水的溶液。溶液通常主要由水組成，例如以溶劑或溶液的總體積計大于30%、40%、50%、60%體積/體積的水，或大于70%、80%或90%體積/體積的水，例如60至100%體積/體積的水，或80至98%體積/體積的水，例如85至95%體積/體積的水。在本發(fā)明的一個實施方案中，水溶液的溶劑包含水或為水。水可以為蒸餾水。[0036]在一個實施方案中，發(fā)生反應和發(fā)生沉淀的水溶液為相同的水溶液。通常，本發(fā)明的方法不包括從水溶液中例如通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而去除溶劑和用另一溶劑(例如有機溶劑)替換。
[0037]在本發(fā)明的一個實施方案中，水溶液的溶劑不在減少的壓力下去除或蒸發(fā)。在另一個實施方案中，水溶液不進行冷凍干燥。
[0038]在一個實施方案中，水溶液可以包含除水之外的溶劑，前提是它們不影響鐵羥基吡喃酮從水溶液中沉淀的能力。例如，水溶液可以包含醇，例如乙醇。非水溶劑的量可以小于20%體積/體積，例如小于10%體積/體積。
[0039]在本發(fā)明的一個實施方案中，在水溶液中的羥基吡喃酮(例如麥芽酚)的濃度大于
0.03M，例如0.04至2M，例如大于0.08至1.5或IM0鐵鹽和羥基吡喃酮的濃度可以例如提供在約5:1至約1: 5，例如約3:1至約1:3范圍內(nèi)的鐵對羥基吡喃酮的摩爾比。例如在水溶液中的鐵對羥基吡喃酮的摩爾比可以為約1:3或更高，例如約1:3。鐵鹽的摩爾濃度可以大于或小于羥基吡喃酮的摩爾濃度，但通常小于羥基吡喃酮的摩爾濃度。
[0040]通常，所用的水溶液基本上沒有有機溶劑，例如醇，例如甲醇和乙醇，以及酮例如丙酮，和鹵化溶劑，例如氯仿和二氯甲烷或酯例如乙酸乙酯。術(shù)語“基本上沒有”旨在意指水溶液包含以全部水溶液的體積(體積/體積)計小于10% (優(yōu)選小于5%，更優(yōu)選小于1%，最優(yōu)選基本上0%)的有機溶劑體積。
[0041 ] 在本發(fā)明的一個實施方案中，所述方法不包含使用如上所限定的有機溶劑。例如，可以不使用有機溶劑從而形成鐵羥基吡喃酮化合物以及隔離和/或純化鐵羥基吡喃酮化合物。
[0042]在本發(fā)明的方法中.，水溶液也通?；旧蠜]有緩沖液，例如檸檬酸鹽、乙酸鹽、甘氨酸和嗎啉丙烷磺酸鹽(MOPS)等。術(shù)語“基本上沒有”如上限定。在一個實施方案中，水溶液不包含緩沖液，所述方法在沒有緩沖液的情況下進行。
[0043]有利地，在本發(fā)明的方法中，如本文限定的鐵羥基吡喃酮例如三價鐵三羥基吡喃酮以大于5g,例如大于10g、50g、IOOg或IKg,例如IOg或IOOg至IOKg或50g或500g至5Kg的量產(chǎn)生。
[0044]在一個實施方案中，所述方法包括使羥基吡喃酮與非羧酸鐵鹽在堿性水溶液中反應?！皦A性水溶液”旨在意指如本文中所限定的起始和/或最終PH大于7的水溶液。
[0045]術(shù)語“起始pH”通常指在添加鐵鹽或其溶液以及羥基吡喃酮之前的溶液的pH。術(shù)語“最終pH”通常指在添加鐵鹽或其溶液或形成包含鐵鹽和羥基吡喃酮的混合物和鐵羥基吡喃酮之后的溶液的pH。堿性水溶液通常包含如本文所限定的堿。通常，不緩沖溶液的pH，因此溶液的pH可以在所述方法的過程中從起始值變化，盡管在一個實施方案中其可以為初始值。通常，起始PH和最終pH均大于7，如本文所限定，盡管pH可以在至少部分反應過程中下降小于7。在此情況下，可以將pH調(diào)節(jié)至高于7以從水溶液中沉淀鐵羥基吡喃酮。
[0046]在本發(fā)明的一個實施方案中，在整個反應過程中水溶液的pH大于約3、4、5、6、7、
8、9或10。例如在反應的過程中水溶液的pH優(yōu)選大于約7。
[0047]在本發(fā)明的一個實施方案中，在使鐵鹽和羥基吡喃酮組合之后不例如通過添加堿(例如氫氧化鈉或碳酸鈉)調(diào)節(jié)水溶液的pH。
[0048]在本發(fā)明的一個實施方案中，非羧酸鐵鹽和羥基吡喃酮在pH大于7的水溶液中反應。本文中的討論的此水溶液和所有水溶液優(yōu)選使用去離子水或蒸餾水制備。特別優(yōu)選使用蒸餾水制備溶液。
[0049]其中發(fā)生鐵鹽和羥基吡喃酮之間的反應的水溶液優(yōu)選起始和/或最終pH大于約
7.2、8，或優(yōu)選大于約9，更優(yōu)選起始和/或最終pH大于約10。在一個實施方案中，例如在所述方法的過程中，溶液的起始和/或最終PH在約7.1至約14，或7.1至10、11或12，更優(yōu)選約7.3,7.5或約9.1至約13，特別優(yōu)選約10至約13的范圍內(nèi)。
[0050]在一個實施方案中，水溶液的pH大于7至小于11或10，例如約7.2至9，例如7.4至8。這可以用于限制氫氧化鐵的產(chǎn)生。
[0051 ] 沉淀鐵羥基吡喃酮的水溶液的pH可以如上所限定，例如大于7至約9、10或11，例如約7.2至9或7.4至8，或大于8或9。任選地，沉淀鐵羥基吡喃酮的水溶液的pH可以大于7至小于10或11。或者，沉淀鐵羥基吡喃酮的水溶液的pH可以低于或等于7，例如5至7或5.5至6。當所用的羥基吡喃酮對鐵鹽的摩爾比大于3:1，例如3.1:1或更高，3.5:1或更高或4:1或更高，例如，3.5:1或4:1直至10:1時，這是特別適合的。
[0052]如上所述，在羥基吡喃酮和鐵鹽之間的至少部分反應過程中水溶液的pH可以下降低于約7。在所述方法的 一個實施方案中，水溶液的起始pH小于或等于約7。例如，溶液的起始pH可以約3至約7，例如約4至約6，或約6至約7。隨后pH可以增加至大于7，如上所限定?？梢酝ㄟ^例如將溶液添加至堿性溶液，例如pH大于7，例如8至11或大于9至10的溶液而實現(xiàn)pH的增加。這樣的溶液可以包含羥基吡喃酮。或者，可以將額外量的堿添加至溶液以增加pH。
[0053]在本發(fā)明的一個實施方案中，在反應過程中水溶液的pH不下降低于2、3、4、5或6。例如，在反應過程中水溶液的pH可以在2至13，例如4至11，例如5至10或6至9的范圍內(nèi)。
[0054]可以通過使用包含一定濃度的合適的堿的水溶液實現(xiàn)以上任意的pH值?！昂线m的堿”旨在意指在反應條件下不與鐵陽離子形成絡合物或者不以任何其他方式干擾鐵鹽和羥基吡喃酮之間反應的任何堿。水溶液可以包含單一的堿或者兩種或更多種的堿的混合物。
[0055]可以使用本領域技術(shù)人員已知的任何措施測量pH。這可以包括任何商業(yè)可得的電子pH計或通用試紙。
[0056]優(yōu)選地，堿在室溫(例如O至40°C)下溶于水至可以提供所需pH的程度。
[0057]適用于本發(fā)明的堿的實例包括:氫氧化物，例如選自如下的堿:堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀、氫氧化銨；和碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或碳酸鈉或碳酸鉀。在一個實施方案中，堿不包含碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸氫鈉。
[0058]堿可以選自:堿金屬氫氧化物及其混合物。在一個實施方案中，堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀及其混合物，或氫氧化鈉。
[0059]在水溶液中的堿的量可以適合地為水溶液的0.1%至50%重量/體積。然而，優(yōu)選地，堿的量為水溶液的5%至40%重量/體積。在本發(fā)明的一個實施方案中，在水溶液中的堿(例如堿金屬氫氧化物)的量為約10至約20%重量/體積，例如約15%重量/體積。
[0060]在本發(fā)明的一個實施方案中，在水溶液中羥基吡喃酮對鐵鹽的摩爾比為至少3:1。有利地，相對摩爾比可以在3:1至5:1的范圍內(nèi)。然而，在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，羥基吡喃酮對鐵鹽的摩爾比為3.1:1至3.5:1。[0061 ] 在本發(fā)明的一個實施方案中，所用的羥基吡喃酮對鐵鹽的摩爾比大于3:1，例如約4:1或更高。合意的是在溶液和所得組合物中提供不與鐵反應的過量的羥基吡喃酮。而且，例如使用大于3:1，例如約4:1或更高的羥基吡喃酮(例如麥芽酚)對鐵鹽的摩爾比，可以減少鐵氫氧化物的形成和/或?qū)㈣F羥基吡喃酮(例如三價鐵三羥基吡喃酮，例如三價鐵三麥芽酚)發(fā)生沉淀的PH降低至例如小于約7，例如5至7或約5.5至6。如上所述，降低pH還可以避免或減少鐵氫氧化物的形成。
[0062]本領域技術(shù)人員將理解pH和特定的鐵羥基吡喃酮化合物在水溶液中的溶解度還會決定形成的鐵化合物的性質(zhì)。因此，為了產(chǎn)生可以接受的鐵羥基吡喃酮化合物的產(chǎn)量，在更高的PH值(即高于10)下或具有在水溶液中溶解度較低的絡合物，羥基吡喃酮對鐵鹽的相對摩爾比可以稍小于3:1。
[0063]在本發(fā)明的一個實施方案中，通過將一定量的堿添加至水，優(yōu)選去離子水或蒸餾7jC,從而制備上述pH下的水溶液。堿的濃度將決定pH值，并因此可以計算提供特定pH值所需的堿的量。
[0064]鐵鹽和/或羥基吡喃酮可以以固體形式添加至上述pH下的水溶液?；蛘?，鐵鹽和羥基吡喃酮可以各自單獨地以任何順序或同時添加至水溶液，所述水溶液不包含單獨水溶液形式的鐵鹽或羥基吡喃酮，如本文所限定。
[0065]本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，鐵鹽和羥基吡喃酮組合的方式可以避免形成不需要的副產(chǎn)物，例如如上所述的那些。通常，鐵鹽以固體形式添加至包含羥基吡喃酮的水溶液中。然而，鐵鹽可以以鐵鹽的水溶液的形式添加至羥基吡喃酮。對于鐵鹽，水溶液的pH通常小于7。例如對于三價鐵鹽，水溶液的PH通常在I至4的范圍內(nèi)。例如對于二價鐵鹽，水溶液的pH通常在3至6的范圍內(nèi)。此pH范圍可以幫助穩(wěn)定鐵離子抗水解和其他形式的分解。通常，如果使用鐵鹽溶液，優(yōu)選新制備的鐵鹽溶液。
[0066]在本發(fā)明的一個實施方案中，新制備的鐵鹽溶液是在其制備約10、9、8、7、6、5、4、
3、2或I小時或小于10、9、8、7、6、5、4、3、2或I小時以內(nèi)，例如在約30分鐘、20分鐘或10
分鐘以內(nèi)使用的溶液。
[0067]在本發(fā)明的另一個實施方案中，在約5分鐘至20小時(例如10分鐘至10小時，例如30分鐘至5小時或I小時至2小時)的時間段內(nèi)將鐵鹽添加至包含羥基吡喃酮的水溶液。例如，可以在以上任何時間段內(nèi)將鐵鹽的水溶液逐滴添加至羥基吡喃酮。
[0068]羥基吡喃酮和非羧酸鐵鹽的反應可以在環(huán)境溫度，例如5至35°C下進行。在一個實施方案中，本方法在高于環(huán)境的溫度下進行。例如，水溶液可以在大于40°C，例如大于50°C、或60 V或70°C或80 V或90°C，例如40至100°C，例如50至90°C或60至80 V的溫度下進行。因此，本方法可以在這些溫度下進行。
[0069]有利地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)羥基吡喃酮在這些更高的溫度下穩(wěn)定而溶解度增加。因此，例如在添加鐵鹽之后，任選地在冷卻至環(huán)境溫度之前，可以使用更高濃度的羥基吡喃酮，其造成沉淀產(chǎn)物。
[0070]在一個實施方案中，本方法包括使羥基吡喃酮和非羧酸鐵鹽在大于約40°C，例如大于約50 V，或約60 V或70°C或80 V或90 V或如上所限定的溫度下反應。在這些溫度下，水溶液可以具有約6至約8，例如約7的pH或如上所述大于7的pH。
[0071]在本發(fā)明的方法中，非羧酸鐵鹽通常添加至羥基吡喃酮。羥基吡喃酮通常在如本文中所限定的堿性水溶液中，但是其至少在起始時的PH可以小于或等于7，例如3至7。
[0072]在一個實施方案中，將非羧酸鐵鹽添加至例如在如本文所限定的水溶液中的羥基吡喃酮。例如，羥基吡喃酮可以在水溶液(例如堿性水溶液)中，非羧酸鐵鹽添加至所述水溶液?；蛘撸u基吡喃酮可以與不必為堿性的水溶液(例如水)組合，加熱所述溶液例如至上述溫度，將非羧酸鹽與經(jīng)加熱的溶液組合。所得溶液可以與單獨的包含羥基吡喃酮的堿性水溶液組合。例如，可以將經(jīng)加熱的溶液添加至包含羥基吡喃酮的堿性水溶液。
[0073]在加熱至例如大于60°C之前，鐵鹽和羥基吡喃酮可以與如上所限定的水溶液組合，隨后與單獨的包含羥基吡喃酮的堿性水溶液組合。堿性水溶液可以具有如上所限定的pH。
[0074]隨后可以將溶液的pH調(diào)節(jié)至大于7以沉淀鐵羥基吡喃酮和/或可以如上所述地添加額外的羥基吡喃酮。
[0075]因此，在一個實施方案中，在小于7或約為7的pH下，通過羥基吡喃酮和鐵鹽的反應形成1:1和/或1:2鐵羥基吡喃酮絡合物，即鐵單羥基吡喃酮、鐵二羥基吡喃酮化合物或其混合物。鐵對羥基吡喃酮的摩爾比可以約1:1至1:2。隨后可以將溶液的pH調(diào)節(jié)至大于7以沉淀鐵羥基吡喃酮?；蛘?，或另外地，包含1:1和/或1:2鐵羥基吡喃酮絡合物的水溶液可以與額外量的羥基吡喃酮化合物反應以沉淀鐵羥基吡喃酮化合物。額外量的羥基吡喃酮可以如上所述，其足以形成1:3鐵羥基吡喃酮絡合物。
[0076]因此，本發(fā)明的方法可以包括通過在例如鐵鹽對羥基吡喃酮的摩爾濃度比大于1:3 (例如1:1、2:1、3:1或5:1)下使鐵鹽與羥基吡喃酮反應形成鐵單羥基吡喃酮絡合物或鐵二羥基吡喃酮絡合物或其混合物的第一步驟，以及通過添加另外的羥基吡喃酮和/或?qū)H調(diào)解至如本文所限定的大于7而形成鐵三羥基吡喃酮化合物的第二步驟。另外的羥基吡喃酮可以為足以形成如上所述的鐵三羥基吡喃酮或1:3鐵羥基吡喃酮絡合物的任意的量。無需隔離“中間的”鐵單羥基.吡喃酮絡合物或鐵二羥基吡喃酮絡合物(盡管可以進行)，反應在后面階段完成。
[0077]在本發(fā)明的一個實施方案中，在小于7的起始pH下通過使羥基吡喃酮與非羧酸鹽反應形成鐵單羥基吡喃酮、鐵二羥基吡喃酮或其混合物，和/或?qū)㈩~外的羥基吡喃酮化合物添加至水溶液，和/或?qū)H增加至大于7。
[0078]在本發(fā)明的一個實施方案中，羥基吡喃酮和非羧酸鐵鹽在pH在例如3至7(例如4至5)的范圍內(nèi)的水溶液中反應。隨后，溶液的pH增加至大于7，例如7.2至9或7.4至8，以從溶液沉淀鐵羥基吡喃酮化合物，例如三價鐵三羥基吡喃酮。所用的羥基吡喃酮對非羧酸鐵鹽的摩爾比優(yōu)選在大于或等3:1，例如5:1至3.1:1，例如約4:1或更高的范圍內(nèi)。全部羥基吡喃酮可以最初在低PH下使用，或者一部分羥基吡喃酮可以隨后(例如在pH增加之前、同時或之后)組合。
[0079]在3至7的pH下，羥基吡喃酮和非羧酸鐵鹽可以反應以主要形成“質(zhì)子化的”絡合物，即帶正電荷的具有鐵的羥基吡喃酮絡合物，其中鐵對羥基吡喃酮的摩爾比為1:1或1:2。相比與中性1:3絡合物，這些“質(zhì)子化的”絡合物可以在水溶液中具有相對更高的溶解度。增加PH可以增加中性絡合物的量，所述中性絡合物具有更低的溶解度并因此可以沉淀。
[0080]術(shù)語“非羧酸鐵鹽”旨在表示不包含羧酸鹽陰離子的鐵鹽，例如二價鐵鹽和三價鐵鹽，例如在W003/097627中描述的那些。因此非羧酸鐵鹽通常包括無機陰離子鐵鹽，例如氯化物、硝酸鹽和硫酸鹽。非羧酸鐵鹽的水溶液通常具有小于7，例如O至6、1至5、2至4或約為3的pH。鐵鹽在20°C下在水中通常具有至少20g/100ml水，例如至少40g/100ml水的
溶解度。
[0081]在一個實施方案中，非羧酸鐵鹽為固體形式，例如粉末，或鹽的水溶液的形式，其中所述水溶液如本文所限定。鐵鹽的水溶液通常具有小于7，例如O至7、I至6、2至5或3至4的pH。固體或溶液可以在一個或多個步驟或階段中與例如水溶液或堿性水溶液中的羥基吡喃酮組合或添加至例如水溶液或堿性水溶液中的羥基吡喃酮。例如，可以添加部分鐵鹽，隨后添加堿以調(diào)節(jié)PH，并任選地添加另外部分的鐵鹽。
[0082]非羧酸鐵鹽和鐵羥基吡喃酮化合物可以獨立地藥學可接受或無毒。
[0083]本發(fā)明的鐵鹽通常包含無機陰離子，即不包含碳或氫的陰離子。在一個實施方案中，非羧酸鐵鹽選自二價鐵鹽或三價鐵鹽或其混合物，例如，氯化鐵、硫酸鐵、硝酸鐵、氯化亞鐵、硝酸亞鐵、硫酸亞鐵，例如七水合硫酸亞鐵，及其混合物。鹽可以無水或可以為水合物。例如，氯化鐵可以為六水合物的形式，氯化亞鐵可以為四水合物的形式。
[0084]通過本發(fā)明的方法形成的鐵羥基吡喃酮化合物優(yōu)選為包含鐵陽離子和羥基吡喃酮陰離子且沒有額外的電荷平衡陰離子(例如氫氧根離子或氯離子)的中性絡合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，鐵羥基吡喃酮為鐵三(羥基吡喃酮)，即Fe (羥基吡喃酮)3，例如三價鐵三(羥基吡喃酮)。
[0085]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的方法中二價鐵鹽可以原位氧化以提供三價鐵羥基吡喃酮化合物。
[0086]在本發(fā)明的一個實施方案中，通過本發(fā)明的方法提供的鐵羥基吡喃酮化合物為三價鐵三羥基吡喃酮，其中羥基吡.喃酮如本文所限定，例如三價鐵三麥芽酚或三價鐵三乙基麥芽酹。
[0087]“中性絡合物”旨在意指在絡合物中，鐵陽離子上的正電荷被配體上的負電荷平衡。因此鐵羥基吡喃酮絡合物上的總電荷為零。由于在鐵陽離子和羥基吡喃酮配體之間的電荷的內(nèi)部平衡，無需任何額外的非共價結(jié)合陰離子(例如氯離子)以平衡鐵陽離子上任何剩余的電荷。
[0088]鐵羥基吡喃酮化合物包含三價鐵(Fe3+)氧化態(tài)的鐵。
[0089]在本發(fā)明的一個實施方案中，通過本方法產(chǎn)生的鐵羥基吡喃酮例如三價鐵三羥基吡喃酮在25°C下在水或水溶液中具有小于約20g/100ml水溶液或水，例如小于約10g/100ml水溶液或水，例如小于5g/100ml水溶液或水的溶解度。例如，在25°C下，鐵羥基吡喃酮的溶解度可以從約lg/100ml水溶液或水至約7g/100ml /K，例如約3至5g/100ml水或約3.5或4g/100ml水溶液或水。例如，三價鐵三麥芽酚在約25°C下在水中的最大溶解度為約 3.5g/100ml 水。
[0090]當鐵以三價鐵態(tài)存在時，中性鐵羥基吡喃酮絡合物包含羥基吡喃酮和三價鐵，化學計量比為3:1羥基吡喃酮:三價鐵。三價鐵和羥基吡喃酮的中性絡合物包含三個共價結(jié)合至三價鐵離子的單堿的二齒羥基吡喃酮配體。羥基吡喃酮配體為二齒配體且為單堿的。單電荷羥基吡喃酮配體含有- O-基團取代存在于中性羥基吡喃酮配體中的-OH基團。
[0091]鐵羥基吡喃酮化合物中的羥基吡喃酮配體可以相同或不同。在優(yōu)選的實施方案中，全部羥基吡喃酮配體相同。
[0092]有利地，鐵羥基吡喃酮化合物可以完全或基本上沒有帶有電荷的三價鐵羥基吡喃酮絡合物和包含共價結(jié)合羧酸鹽配體的中性混合配體三價鐵絡合物。
[0093]“帶有電荷的三價鐵羥基吡喃酮絡合物”旨在意指這樣的三價鐵羥基吡喃酮絡合物，其中羥基吡喃酮對三價鐵的化學計量比為2:1或1:1使得鐵陽離子上的電荷不會被羥基吡喃酮配體上的電荷內(nèi)部平衡。絡合物上的總電荷可以為+1或+2，并且需要至少一個抗衡離子例如氯離子以平衡電荷。
[0094]“基本上沒有”意指以組合物計，帶有電荷的三價鐵絡合物或包含羧酸鹽配體的中性混合配體三價鐵絡合物構(gòu)成最終組合物中的鐵物種的總重量的小于10重量％，優(yōu)選小于5%,例如小于2重量％或I重量％或約O重量％。
[0095]當鐵羥基吡喃酮化合物具有一個或多個手性中心時，鐵羥基吡喃酮化合物可以以純的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、外消旋混合物或者富含對映異構(gòu)體或富含非對映異構(gòu)體的混合物的形式獲得?？梢允褂帽绢I域已知的任何方法分離并純化對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物。然而，通常不分離和純化光學異構(gòu)體的混合物。
[0096]優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中使用的羥基吡喃酮為羥基-4-吡喃酮。特別優(yōu)選羥基-4-吡喃酮為3-羥基-4-吡喃酮或一個或多個附接至環(huán)碳原子的氫原子被具有I至6個碳原子的脂族烴基取代的3-羥基-4-吡喃酮。
[0097]取代的3-羥基-4-吡喃酮可以包含多于一類的脂族烴基。然而，通常優(yōu)選由一個而不是兩個或三個脂族烴基取代。
[0098]或者，羥基吡喃酮配體可以為5-羥基吡喃酮，例如曲酸(5-羥基-2-(羥甲基)-4_吡喃酮)。在另外的實施方案中，本發(fā)明的方法中所用的羥基吡喃酮可以包含如上所述的羥基吡喃酮配體的混合 物。
[0099]在本發(fā)明的一個實施方案中，羥基吡喃酮不包含羥甲基、羥乙基或羥烷基取代基，其中烷基優(yōu)選為C1至Cltl，例如C1至c6。在本發(fā)明的一個實施方案中，羥基吡喃酮不包含曲酸，或者不由曲酸構(gòu)成。
[0100]本文所用的術(shù)語“脂族烴基”旨在包括非環(huán)狀和環(huán)狀基團，其可以為不飽和或者飽和的，非環(huán)狀基團具有支鏈或優(yōu)選直鏈。特別優(yōu)選的基團是具有I至4個碳原子的那些，更優(yōu)選具有I至3個碳原子的那些。優(yōu)選飽和脂族烴基，它們是環(huán)狀基團，例如環(huán)烷基環(huán)丙基，特別是環(huán)己基；或更優(yōu)選非環(huán)狀基團，例如甲基、乙基、正丙基和異丙基。特別優(yōu)選甲基和乙基。
[0101]然而，當環(huán)被更大的脂族烴基取代時，2-或6-位的取代是特別感興趣的，可以具有避免體系的α碳原子上的取代的優(yōu)點。此體系參與具有鐵的絡合物的形成，緊密靠近更大的脂族烴類之一可能導致妨礙絡合物形成的位阻效應。
[0102]存在于根據(jù)本發(fā)明的絡合物中的優(yōu)選的羥基吡喃酮配體具有式(I)，特別感興趣的特定的羥基吡喃酮具有式(II)和式(III):
[0103]
【權(quán)利要求】
1.一種形成鐵羥基吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使羥基吡喃酮與非羧酸鐵鹽在水溶液中反應，從PH大于7的所述水溶液中沉淀鐵羥基吡喃酮化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法不包括有機溶劑的使用，或者水溶液的最終pH大于7，例如大于8或9。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中所述方法包括使所述羥基吡喃酮與非羧酸鐵鹽在堿性水溶液中反應。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述方法包括使所述羥基吡喃酮與非羧酸鐵鹽在大于40°C或60°C的溫度下反應。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的方法，其中將所述非羧酸鐵鹽任選以固體或水溶液形式添加至在水溶液中的羥基吡喃酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述羥基吡喃酮在堿性水溶液中，將所述非羧酸鹽添加至所述堿性水溶液，或者其中將所述羥基吡喃酮添加至水溶液，加熱所述溶液，將所述非羧酸鹽添加至所述經(jīng)加熱的溶液，所得溶液與包含所述羥基吡喃酮的堿性水溶液組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的方法，其中在小于7的起始pH下通過使所述羥基吡喃酮與所述非羧酸鹽反應形成鐵單羥基吡喃酮、鐵二羥基吡喃酮或其混合物，和/或?qū)㈩~外的羥基吡喃酮化合物添加至水溶液，和/或?qū)H增加至大于7。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的方法，其中將所述非羧酸鐵鹽添加至固體或水溶液形式的羥基吡喃酮溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述非羧酸鐵鹽選自二價鐵鹽或三價鐵鹽，例如氯化鐵、硝酸鐵、氯化亞鐵、硫酸亞鐵及其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的方法，其中所述羥基吡喃酮為羥基-4-吡喃酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述羥基-4-吡喃酮選自:3_羥基-4-吡喃酮和附接至環(huán)碳原子的一個或多個氫原子被具有I至6個碳原子的脂族烴基取代的3-羥基-4-吡喃酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述羥基吡喃酮選自麥芽酚、乙基麥芽酚及其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述鐵羥基吡喃酮化合物為鐵三羥基吡喃酮，例如三價鐵三羥基吡喃酮，例如三價鐵三麥芽酚。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的方法，其中所述水溶液包含量大于總?cè)芤旱?0%體積/體積的水。
15.據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的方法，其中所述水溶液包含量為約10%至約20%重量/體積，例如約15%重量/體積的堿，例如堿金屬氫氧化物。
16.據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項所述的方法，其中從所述水溶液中沉淀所述鐵羥基吡喃酮化合物以形成包含沉淀和水溶液的懸浮體，其中從所述懸浮體分離和收集并任選地干燥所述沉淀。
17.—種通過權(quán)利要求1至16中任一項所述的方法獲得的鐵羥基吡喃酮化合物。
18.一種包含鐵羥基吡喃酮化合物和鐵氫氧化物的藥學組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述組合物進一步包含羥基吡喃酮化合物，例如麥芽酚、乙基麥芽酚及其混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述組合物為固體形式，例如粉末、膠囊或片劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求18至20中任一項所述的組合物，其中存在于所述組合物中的所述鐵氫氧化物的量以所述組合物的重量計小于10重量％，例如0.01至2重量％。
22.根據(jù)權(quán)利要求18至21中任一項所述的組合物用于醫(yī)療。
23.根據(jù)權(quán)利要求18至22中任一項所述的組合物用于治療和/或預防貧血，或用于增加受試者血流中的鐵水平。`
【文檔編號】C07D309/40GK103443091SQ201280006090
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2012年1月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月27日
【發(fā)明者】邁克爾·亞瑟·施托克哈姆 申請人:阿文斯若皮帝克斯控股股份公司