喹唑啉二酮及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體，其抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)，因此可用于治療與PARP有關(guān)的疾病、病癥和狀況。本發(fā)明還公開包括式(I)化合物的藥物組合物和利用這種化合物抑制PARP酶和治療與PARP有關(guān)的疾病、病癥和狀況的方法。
【專利說明】喹唑啉二酮及其應(yīng)用
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考和參考引入
[0002]本申請(qǐng)要求2011年3月14日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/452，360的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容被引入本文作為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及喹唑啉二酮、其制備及其在預(yù)防和治療疾病中的應(yīng)用。更具體地，本發(fā)明涉及這些化合物對(duì)于抑制聚(ADP-核糖)聚合酶——常被稱為PARP——的應(yīng)用。
[0004]發(fā)明背景
[0005]聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)屬于迄今鑒定的催化ADP-核糖單元添加至DNA或不同受體蛋白的18個(gè)成員的家族(Ame, J.C., C.Spenlehauer, et al.(2004)。Bioessays26(8): 882-893)。PARP-1是113kDa的核蛋白，其具有三個(gè)主要結(jié)構(gòu)域:具有兩個(gè)鋒指的N-端DNA結(jié)合域(DBD)、C-端催化域和自我修飾域(auto modification domain)。PARP-2是核蛋白，其與其催化域中的PARP-1共有68%同源性。在PARP中，僅PARP-1和PARP-2涉及DNA單鏈斷裂的修復(fù)。PARP-1/2 (PARP-1和PARP-2)在DNA修復(fù)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因調(diào)控方面具有多種作用(Kraus, ff.L.and J.T.Lis (2003).Cellll3 (6):677-683; Ame, J.C.,C.Spenlehauer, et al.(2004).Bioessays26 (8):882-893;Jagtap,P.andC.Szabo (2005).Nat.Rev.Drug Discov.4 (5): 421-440)。
[0006]PARP-1/2被召集至DNA損傷位點(diǎn)，并且在通過其鋅指進(jìn)行DNA結(jié)合后被活化，然后在組蛋白谷氨酸殘基上聚(ADP-核糖)化(poly (ADP-ribose)ation)。這生成高度帶負(fù)電的ADP-核糖鏈，其依次導(dǎo)致通過堿基切除修復(fù)機(jī)制使損傷DNA解旋和修復(fù)。PARP-1/2還通過與多種核組分如切口-傳感器DNA連接酶II1、接合體因子XRCCUDNA聚合酶-β和DNA連接酶II1、柯克凱內(nèi)綜 合征-B蛋白、維爾納綜合征核蛋白、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I活性的相互作用，調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、DNA修復(fù)和染色體穩(wěn)定性。PARP-1負(fù)責(zé)大部分與PARP活性相關(guān)的DNA損傷(>90%)。由于其多功能作用，PARP-1/2的活化已牽涉數(shù)種人類疾病，如癌癥、中風(fēng)、心肌梗塞、炎癥、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病。
[0007]放射和化療是用于癌癥治療的兩種重要治療方法。電離放射和DNA-甲基化劑通過涉及DNA單鏈斷裂的機(jī)制殺死癌細(xì)胞。但是，單鏈斷裂激活PARP-1并且啟動(dòng)堿基切除修復(fù)機(jī)制以修復(fù)損傷，這造成效力降低或產(chǎn)生抗藥性。當(dāng)PARP-1活性被抑制時(shí)，單鏈DNA變得持久，其導(dǎo)致基因組異常和凋亡，最終細(xì)胞死亡(de Murcia, J.M., C.Niedergang, etal.(1997).Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.94(14):7303-7 307 ; Dantzer, F., G.de LaRubia, et al.(2000).Biochemistry39 (25): 7559-7569)。因此，PARP-1 抑制劑可用作輔助抗癌劑，以加強(qiáng)放射和化療臨床效力(de Murcia, J.M., C.Niedergang, et al.(1997).Proc Natl Acad Sci U S A94(14):7303-7307;Plummer, R., C.Jones, et al.(2008).Clin.Cancer Res.14(23):7917-7923)。
[0008]乳腺癌和卵巢癌是造成女性死亡的主要疾病。乳腺癌相關(guān)基因I或2(BRCA1或BRCA2)突變占全部乳腺癌的3-5%并且占卵巢癌的更大比例(Wooster，R.andB.L.Weber (2003).N.Engl.J.Med.348(23):2339-2347)。在“三陰性”乳腺癌(雌激素受體α、孕酮受體表達(dá)和HER2基因具有缺陷)——占全部乳腺癌診斷的約15%，并且具有較高復(fù)發(fā)和死亡概率——中，突變的發(fā)生率高于50%(Pal, S.K.and J.Mortimer (2009).Maturitas63(4):269-274)。BRCAl和BRCA2在通過被稱為同源重組的機(jī)制進(jìn)行的DNA雙鏈斷裂修復(fù)中起著不可或缺的作用。BRCA1/2缺陷型細(xì)胞不能修復(fù)DNA雙鏈斷裂，而主要依賴于PARP-1/2介導(dǎo)的堿基切除修復(fù)，以保持遺傳完整性。PARP-1活性的抑制導(dǎo)致BRCAl或2突變體癌細(xì)胞的合成致死性，因?yàn)镈NA中有過量單鏈和雙鏈斷裂，導(dǎo)致染色體畸變和基因組失穩(wěn)(Bryant, H.E., N.Schultz, et al.(2005).Nature434 (7035):913-917; Farmer, Η.,N.McCabe, et al.(2005).Nature434 (7035): 917-921)。因此，PARP-1/2 抑制劑可通過缺陷型DNA修復(fù)機(jī)制用作癌癥治療的單一藥劑((Audeh，M.W.，J.Carmichael, et al.(2010).Lancet376(9737):245-251;Tutt, A., M.Robson, et al.(2010).Lancet376(9737):235-244;0’ Shaughnessy, J., C.0sborne, et al.(2011).N.Engl.J.Med.364 (3): 205-214)。
[0009]PARP-1活化促進(jìn)腦、心臟、腎、肝及其他器官中各種形式的再灌注損傷。PARP-1在再灌注的病理生理癥狀下由于DNA重大損傷及其他細(xì)胞事件而過度活化，導(dǎo)致NAD+迅速消耗、細(xì)胞能量耗竭和最終壞死。在臨床前測(cè)試中，通過PARP抑制劑或PARPI缺陷的治療致使腦和心臟的梗塞尺寸減小和功能性效果提高(Skaper，S.D.(2003).Ann.N.Y.Acad.Sc1.993: 217-228 ; discussion287_218 ; Szabo, G., L.Liaudet, et al.(2004).Cardiovasc.Res.61(3):471-480)。PARP-1抑制劑可用于治療再灌注疾病，如中風(fēng)和心肌梗塞(Jagtap, P.and C.Szabo (2005).Nat.Rev.Drug Discov.4 (5):421-440)。PARP-1 抑制劑在炎癥、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病性心血管疾病的疾病模型中也顯示藥理活性(Jagtap, P.and C.Szabo(2005).Nat.Rev.Drug Discov.4(5):421-440)。
[0010]發(fā)明概述
[0011]一方面，化合物為式(I)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、代謝物或藥
物前體:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體:
2.式(II)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體:
3.權(quán)利要求2所述的發(fā)明，其中E是CR3，CR3,G和J一起形成螺旋C3-C7環(huán)烷基或雜環(huán)基。
4.權(quán)利要求2所述的發(fā)明，其中Y是氫；L是氫；A選自CH、N、CF和CCl;m是O或I ;n是O或I。
5.權(quán)利要求2所述的發(fā)明，其中E是N或CR3;G不存在，或G選自O(shè)X(O)X(O)OX(O)NH、O (CO)NHJP -O-N=。
6.權(quán)利要求2所述的發(fā)明，其中J選自氫、鹵素、羥基、未取代或取代C3_6環(huán)烷基、未取代或取代Cy烷氧基、未取代或取代(V4烷基、未取代或取代苯基、未取代或取代吡啶基、未取代或取代吡咯烷基、未取代或取代哌嗪基、未取代或取代吡唑、未取代或取代咪唑、未取代或取代吲哚、未取代或取代嘧啶基、未取代或取代曝唑、未取代或取代異曝唑、未取代或取代吡嗪基、和未取代或取代四氫呋喃。
7.權(quán)利要求2所述的發(fā)明，其選自:
8.權(quán)利要求2所述的發(fā)明，具有式(VII)
9.權(quán)利要求8所述的發(fā)明，其中G不存在；并且其中J選自:未取代或取代苯基、未取代或取代吡啶基、未取代或取代吡咯烷基、未取代或取代哌嗪基、未取代或取代吡唑、未取代或取代咪唑、未取代或取代吲哚、未取代或取代嘧啶基、未取代或取代曝唑、未取代或取代異曝唑、和未取代或取代吡嗪基。
10.權(quán)利要求8所述的發(fā)明，其中G是C(O);和其中J選自:
11.權(quán)利要求2所述的發(fā)明，具有式(VIII)
12.權(quán)利要求2所述的發(fā)明，具有式(IX):
13.化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體，其由式(III)表示:
14.權(quán)利要求13所述的發(fā)明，其由式(VI)表示:
15.化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體，選自:
16.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物的代謝物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。
17.藥物組合物，包含權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物、和藥學(xué)上可接受的載體。
18.抑制PARP活性的方法，包括使細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物、或其鹽、藥物前體、水合物或溶劑化物接觸。
19.治療由聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)介導(dǎo)的狀況或疾病的方法，包括給予個(gè)體治療有效量的權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物、或其鹽、藥物前體、水合物或溶劑化物。
20.權(quán)利要求19所述 的方法，其中所述狀況或疾病是腫瘤。
【文檔編號(hào)】C07D239/80GK103443085SQ201280013335
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2012年3月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月14日
【發(fā)明者】D·劉, M·張, K·何, L·張 申請(qǐng)人:永恒生物科技公司