噻唑并嘧啶化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I的新的吡咯并吡嗪衍生物的用途，其中所有變量取代基如本文所述的定義，所述衍生物為SYK抑制劑并且可用于治療自身免疫疾病和炎性疾病。(I)
【專利說(shuō)明】噻唑并嘧啶化合物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]蛋白質(zhì)激酶組成人類酶的最大家族之一并且通過添加磷酸基團(tuán)到蛋白質(zhì)上來(lái)調(diào)節(jié)許多不同的信號(hào)傳導(dǎo)過程；特別地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的醇部分。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和分化的成員。異常的激酶活性已經(jīng)涉及許多人類疾病，包括癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白質(zhì)激酶屬于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)齊U，它們提供用小分子激酶活性抑制劑來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的目標(biāo)，并且因此成為了良好的藥物設(shè)計(jì)靶標(biāo)。除了激酶介導(dǎo)的疾病過程的治療，激酶活性的選擇性和有效抑制劑還可用于研究細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程和鑒定其它具有治療意義的細(xì)胞靶標(biāo)。
[0002]SYK (脾酪氨酸激酶)是非受體酪氨酸激酶，其對(duì)于經(jīng)BCR信號(hào)的B細(xì)胞活化很重要。在與磷酸化的BCR結(jié)合后SYK變?yōu)榛罨模⒁虼嗽贐CR活化之后啟動(dòng)早期信號(hào)傳導(dǎo)事件。SYK缺陷的小鼠表現(xiàn)出B細(xì)胞發(fā)育的早期阻斷。因此，抑制細(xì)胞中SYK的酶活性被建議用于治療自身免疫疾病，這是通過其在自身抗體生成中的作用而達(dá)到。
[0003]除了 SYK在BCR信號(hào)傳導(dǎo)和B細(xì)胞活化中的作用外，其還在Fe ε RI介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫顆粒作用和嗜酸性粒細(xì)胞活化中起關(guān)鍵作用。因此，SYK涉及包括哮喘在內(nèi)的過敏性病癥，SYK通過其SH2域結(jié)合于Fe Y RI的磷酸化的Y鏈上，并且對(duì)于下游信號(hào)傳導(dǎo)是必要的。SYK缺陷的肥大細(xì)胞表現(xiàn)出有缺陷的脫顆粒、花生四烯酸和細(xì)胞因子分泌。還顯示了在肥大細(xì)胞中的抑制SYK活性的藥理學(xué)藥物。用SYK反義寡核苷酸的治療抑制在哮喘動(dòng)物模型中抗原誘發(fā)的嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。SYK缺陷的嗜酸性粒細(xì)胞還顯示出響應(yīng)于Fe ε R刺激的受損的活化。因此，SYK的小分子抑制劑將可用于治療過敏誘發(fā)的包括哮喘在內(nèi)的炎性疾病。
[0004]考慮到預(yù)期受益于涉及調(diào)節(jié)SYK途徑的治療的多種病癥，很明顯的是，調(diào)節(jié)SYK途徑的新化合物和使用這些化合物的方法將為很多患者提供實(shí)質(zhì)上的治療益處。本文所提供的是新化合物，其用于治療針對(duì)SYK途徑或抑制SYK激酶的病癥，并且其在治療自身免疫疾病和炎性疾病中是治 療有效的。
[0005]本申請(qǐng)?zhí)峁┝耸絀化合物或其可藥用鹽
[0006]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中B是苯基。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中B是吡咯烷基。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中B是哌啶基。
6.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的化合物，其中X是NHC(=0)Y、C(=0)NH2、C(=0)NHY、C (=0) X，、C (=0) Y、C (=0) NHCH2CH2N (CH3) 2 或 C (=0) NHCH2CH2Y0
7.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物，其中X是NHC(=0) Y、C (=0) NHY、CH2NHY或CH2OH。
8.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是3，4-二甲氧基-苯基。
9.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y是苯基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Y3取代。
10.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y是雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Y3取代。
11.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的化合物，其中Y是雜環(huán)烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Y3取代。
12.權(quán)利要求1的化合物 ，其中所述化合物選自: .3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸； [1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-{3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯基}_甲酮； .3-(7-(3，4_二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(甲基氨基甲?；?苯基)苯甲酰胺； .4-{3-[7-(3，4_二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶_5_基]-苯甲酰基氨基}_苯甲酸； .4-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷_3_基氨基甲酰基)苯甲酸； . 4-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶_3_基氨基甲?；?苯甲酸； .4-({1-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-3-羰基}-氨基)-苯甲酸； N-(l-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷_3_基)_2_氧代二氫吲哚-6-甲酰胺； .4-(1-(7-(3，4_ 二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷_3_基氨基甲?；?-2-羥基苯甲酸； .4-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷_3_基氨基甲?；?-2-甲氧基苯甲酸； N-(1-(7-(3,4- 二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺； N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷_3_基)吡嗪_2_甲酰胺；6-氨基-N-{1-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶_5_基]-吡咯烷-3-基}-煙酰胺； N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷_3_基)_2_氧代-2，3- 二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺； .3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-N-[4-(5-巰基-[1，3,4] 13惡二唑-2-基)-苯基]-苯甲酰胺； .4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶_5_基)苯甲酰氨基)_2_甲氧基苯甲酸； .3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-N-[4-(5-氧代-4，.5-二氫-[1，2，4]氣β 二唑-3-基)-苯基]-苯甲酰胺； .3-[7-(3，4_ 二甲氧基-苯基氨基)_噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-Ν_(1Η-吲唑-5-基)-苯甲酰胺； .3-[7-(3，4_二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-Ν_(1Η-吲唑-6-基)-苯甲酰胺； .4-[7-(3,4-二甲氧·基-苯基氨基)_噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-N_(2_吡啶-4-基-乙基)_苯甲酰胺； .1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺； .1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺； .4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺； .4-[7- (3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-N-[2- (1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺； .1-(7-(3，4_ 二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌啶-3-甲酰胺； .3-(7-(3-(甲基磺?；?苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯； .3-[7-(3-甲磺?；?苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸； .3-{7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基}_苯甲酸； .4-(3-(7-(3，4_二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶_5_基)芐基氨基)苯甲酸叔丁酷； .4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶_5_基)芐基氨基)苯甲酸； .4-((E)-2-{3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4_d]嘧啶-5-基]-苯基}-2_氟-乙烯基)-苯甲酸； (E)-4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶_5_基)苯乙烯基)苯甲酸；.4-(3-(7-(3，4_ 二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶_5_基)苯乙基)苯甲酸；.3-{7- [ (IR，5S) -3- (8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯基氨基]-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基}-苯甲酸； N-(1-(7-(3,4- 二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺； (S)-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)-5-(3-((哌啶-4-基氨基)甲基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺； N5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶_5_基)吡咯烷_3_基)吡啶-2，5-二甲酰胺； .5-(1-(7-(3，4_ 二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷_3_基氨基甲?；?吡啶甲酸甲酯； .5-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷_3_基氨基甲?；?吡啶甲酸； .1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-氧代二氫吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺； .1-(7-(3，4_ 二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1H-吲唑-5-基)哌啶-3-甲酰胺； .5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶_3_甲酰氨基)吡啶甲酸； .4-({1-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-3-羰基}_氨基)-2-甲氧基-苯甲酸；
.1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4- 5惡二唑-3-基)苯基)哌啶-3-甲酰胺； .1-(7-(3，4_ 二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1H-吲唑-6-基)哌啶-3-甲酰胺； .1-(7-(3，4_ 二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1-氧代異二氫吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺； .4-(1-(7-(3，4_ 二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶_3_甲酰氨基)-2-羥基苯甲酸； .1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(5-氧代吡咯烷-3-基)哌啶-3-甲酰胺； .1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(吡嗪-2-基)哌啶-3-甲酰胺； .1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(I，3-二氧代異二氫吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺； .1-(7-(3，4_ 二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-巰基-1，3，4-5惡二唑-2-基)苯基)哌啶-3-甲酰胺； .1-(7-(3，4_ 二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-巰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-3-甲酰胺；.3-{7-[3-(2_氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚_6_基)-苯基氨基]-噻唑并[5，4_d]嘧啶-5-基}_苯甲酸； .4-(1-(7-(3，4_二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰氨基)苯甲酸； .4-(1-(7-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶_5_基)吡咯烷_3_基氨基甲?；?苯甲酸； .3-(7-(3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯； .3-[7-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸； .3-[7-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶_5_基]-苯甲酰胺； .1-(7-(3-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-醇； .4-{7-[3-甲氧基-5-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)_苯基氨基]-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基}_苯甲酰胺； (S) -5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4_d]嘧啶-7-胺； .4-{7- [3-(⑶-2-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基}-苯甲酰胺； .3-[7-(3，4_二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-N-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基)-苯基] -苯甲酰胺； 4-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酰胺； (S)-N-(2-( 二甲基氨基)乙基)-4-(7-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺； .4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-( 二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺； {3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯基}-甲醇；和 .3-[7-(3，4_ 二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酰胺。
13.治療炎性病癥或自身免疫病癥的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其進(jìn)一步包括施用另外的治療劑，所述的治療劑選自化學(xué)治療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、治療心血管疾病的活性劑、治療糖尿病的活性劑或治療免疫缺陷障礙的活性劑。
15.治療炎性病癥的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物。
16.治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物。
17.治療哮喘的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物。
18.治療免疫障礙的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物，所述免疫障礙包括狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、I型糖尿病、器官移植并發(fā)癥、異種移植、糖尿病、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、阿爾茨海默病和白血病。
19.治療炎性病癥的方法，該方法包括給需要的患者聯(lián)合施用治療有效量的抗炎化合物和權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物。
20.治療免疫障礙的方法，該方法包括給需要的患者聯(lián)合施用治療有效量的免疫抑制化合物和權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物。
21.藥物組合物，該藥物組合物包含與至少一種可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑混合的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其進(jìn)一步包含另外的治療劑，所述治療劑選自化學(xué)治療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、治療心血管疾病的活性劑、治療糖尿病的活性劑和治療免疫缺陷障礙的活性劑。
23.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療與Syk相關(guān)的障礙的藥物中的用途。
24.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物，其用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
25.如上所述的本 發(fā)明。
【文檔編號(hào)】C07D513/04GK103443107SQ201280015075
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2012年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月28日
【發(fā)明者】J·C·赫爾曼, L·E·小洛伊, M·C·盧卡斯, K-C·T·盧克, F·帕迪利亞, J·瓦內(nèi), 謝文委, 張小虎 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司