用于抑制pask的雜環(huán)化合物的制作方法
【專利摘要】本文中公開了新型雜環(huán)化合物和組合物和它們作為藥物用于治療疾病的用途。也提供在人或動物受試者中抑制PAS激酶（PASK）活性的方法用于治療如糖尿病的多種疾病。
【專利說明】用于抑制PASK的雜環(huán)化合物
[0001]本申請要求2011年3月2日提交的美國臨時申請第61/448，527號、2011年3月2日提交的美國臨時申請第61/449，009號和2011年3月2日提交的美國臨時申請第61/448，533號的優(yōu)先權(quán)益，所述文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過引用的方式如其中所書寫那樣完整并入。
[0002]本文中公開了新型雜環(huán)化合物和組合物和它們作為藥物用于治療疾病的用途。還提供在人或動物受試者中抑制PAS激酶(PASK)活性的方法用于治療如糖尿病的多種疾病。
[0003]調(diào)節(jié)糖原代謝對維持哺乳動物中的葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。糖原，一種龐大分枝的葡萄糖聚合物，在多種生物中充當(dāng)碳和能量的儲備。在哺乳動物中，最重要的儲備物存在于肝和骨骼肌中(I)。需要肝糖原以高效緩沖禁食期間的血糖水平，而肌糖原主要局部用作肌肉收縮的燃料(2)。糖原代謝失調(diào)已經(jīng)涉及許多疾病的形成，包括II型糖尿病(3、4)。
[0004]主要通過調(diào)節(jié)催化本體糖原合成的糖原合酶(GYS，各種同工型)控制糖原的合成(5、6、7)。糖原合酶的肌肉同工型(GYSl)因可逆磷酸化失活，所述可逆磷酸化在該酶內(nèi)部的9個不同位點發(fā)生(8、9、10)。在表征最充分的糖原合酶形式中，磷酸化位點簇集在N和C末端(14)。糖原合酶激酶-3 (GSK-3)(一種胰島素依賴性激酶)長久以來已經(jīng)參與糖原合酶C末端中4關(guān)鍵位點的逐步磷酸化,所述關(guān)鍵位點包括Ser-640 (哺乳動物糖原合酶中最重要的內(nèi)源性調(diào)節(jié)型磷酸化位點之一(15、32)和Ser-644 (10、11_13、24、25)。然而，GSK-3不是使C端調(diào)節(jié)位點磷酸化的唯一激酶；也存在GSK-3非依賴性機制，因為在Ser-7和Ser-1O處的絲氨酸置換阻斷重要調(diào)節(jié)位點Ser-640和Ser-644的GSK-3介導(dǎo)的磷酸化，并且仍出現(xiàn)在這些位點處的磷酸化。
[0005]PASK (嘌呤類似物敏感性激酶，PAS激酶)是一種含有PAS結(jié)構(gòu)域的絲氨酸/蘇氨酸激酶，并且在釀酒酵母(S.cerevisiae)中遺傳實驗酵母提示PASK作為糖原合酶和糖原積累的生理調(diào)節(jié)物(16、17)。與完`整糖原合酶調(diào)節(jié)系統(tǒng)一樣，PASK從酵母至人類是高度保的守。人PASK (hPASK)主要使糖原合酶在Ser-640處磷酸化，造成幾乎完全失活。有趣地指出，PASK依賴性磷酸化的確切位點是在酵母和哺乳動物糖原合酶中相似但是不相同的(18，19);酵母PASK使糖原合酶在類似于Ser-644的位點(C端4殘基)處磷酸化(18)。似乎對于糖原合酶的體外高效磷酸化和細(xì)胞中與糖原合酶相互作用而言需要PASK中部區(qū)域(殘基444-955):缺少非催化性N末端的hPASK突變體(Λ 955)不能高效地使糖原合酶磷酸化。由于對于磷酸化類屬性非生理底物如組蛋白和合成肽而言不需要這個區(qū)域，已經(jīng)提出hPASK的中部區(qū)域是底物必需的。已經(jīng)在許多蛋白激酶中找到相似的底物區(qū)域(26-29)。不同于GSK-3，hPASK的活性已經(jīng)顯示與胰島素?zé)o關(guān)并且可能反而受更直接的代謝信號調(diào)節(jié)(23)。
[0006]使用酵母PASK的遺傳篩選和蛋白質(zhì)組篩選鑒定到眾多底物并且這種激酶參與糖類代謝和翻譯的調(diào)節(jié)(18)。先前已經(jīng)顯示，酵母PASK在體外使糖原合酶磷酸化，并且缺少PASK基因(PSK1和PSK2)的菌株具有升高的糖原合酶活性和相對于野生型菌株，大約5至10倍的糖原積累，這與體內(nèi)磷酸化糖原合酶能力受損一致(18)。因為糖原合成和翻譯是響應(yīng)于養(yǎng)分利用率而受緊密調(diào)節(jié)的兩個過程并且因為PAS結(jié)構(gòu)域頻繁參與代謝感知，所以已經(jīng)提出PASK在針對代謝狀態(tài)的細(xì)胞反應(yīng)中的作用。實際上，最經(jīng)已經(jīng)展示哺乳動物PASK在針對養(yǎng)分的細(xì)胞反應(yīng)中發(fā)揮作用。胰島β_細(xì)胞中PASK的催化活性應(yīng)答于葡萄糖添加而快速增加，并且PASK是一些β -細(xì)胞基因(包括前胰島素原)的葡萄糖反應(yīng)性表達(dá)所要求的(23)。
[0007]然而PASK催化活性并不應(yīng)答于單獨的葡萄糖。hPASK中部區(qū)域和糖原合酶之間的相互作用受至少兩個因素調(diào)節(jié)。首先，PAS激酶的PAS結(jié)構(gòu)域在調(diào)節(jié)這種相互作用中發(fā)揮負(fù)向作用。如果缺失或破壞PAS結(jié)構(gòu)域，則hPASK更穩(wěn)定地與糖原合酶結(jié)合。PAS結(jié)構(gòu)域功能通常受宿主細(xì)胞的代謝狀態(tài)控制，如已經(jīng)對PASK PAS結(jié)構(gòu)域所提出(23)。這種觀察結(jié)果提出令人好奇的可能性:hPASK-糖原合酶相互作用受細(xì)胞的代謝狀態(tài)調(diào)節(jié)，因而可能實現(xiàn)代謝性調(diào)節(jié)糖原合成的額外層次。其次，糖原負(fù)向調(diào)節(jié)hPASK-糖原合酶相互作用，這將起初似乎是組成型的，因為糖原將因而刺激其自身的持續(xù)合成。然而，可能的是這種機制存在以空間協(xié)調(diào)糖原合成。變得日益地明確的是，糖原在細(xì)胞中以高度組織化的空間樣式合成
(30)。hPASK的一個功能可能是將游離、未局限化的糖原合酶以磷酸化、非活性形式維持直至將它恰當(dāng)?shù)囟ㄎ恢烈汛嬖诘恼_組織的糖原粒子。這些數(shù)據(jù)強烈地提示，hPASK中部區(qū)域在將hPASK催化活性靶向細(xì)胞內(nèi)部的特定底物方面發(fā)揮重要作用。
[0008]由于已經(jīng)使hPASK涉及葡萄糖感知和葡萄糖反應(yīng)性轉(zhuǎn)錄，所以葡萄糖信號傳導(dǎo)似乎可能借助hPASK影響體內(nèi)糖原代謝。充分確立糖原代謝紊亂是I型和II型糖尿病(20)和相關(guān)病狀(21)(包括全部致命性心血管病(22))的標(biāo)志之一。使用PASKl小鼠，已經(jīng)進(jìn)一步展示PASK實際上是胰腺β細(xì)胞正常分泌胰島素所需要的，并且缺失PASK導(dǎo)致幾乎完全抵抗由高脂膳食引起的表型，包括肥胖癥、胰島素抵抗和肝脂肪積累。因此，PASK抑制將包括用于代謝性控制哺乳動物細(xì)胞中的葡萄糖利用和儲存的系統(tǒng)，并且提供新方法以治療代謝性疾病，包括但不限于糖尿病和其并發(fā)癥、代謝綜合征、胰島素抵抗和各種心血管病。
[0009]癌標(biāo)志，細(xì)胞過度生長和過度增生，需要快速合成全部細(xì)胞物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)和脂類。這兩個合成過程在某種程度上均受PASK控制。作為這些觀察的結(jié)果，抑制PASK可能成為一項針對許多癌癥的有效治療策略。通過阻止蛋白質(zhì)和脂類的快速合成，這種抑制劑應(yīng)當(dāng)防止作為許多癌癥特征的快速和失控的細(xì)胞生長及分裂。
[0010]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新化合物和藥物組合物(已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其中的某一些抑制PASK)，連同合成并使用這些化合物的方法，包括通過給藥所述化合物治療患者中PASK介導(dǎo)的疾病的方法。
[0011]在本發(fā)明的某些實施方案中，一種化合物具有結(jié)構(gòu)式I或其鹽、其立體異構(gòu)體、其酯或其前藥:
【權(quán)利要求】
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥:
2.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中 R1是苯基并且具有選自以下的一個或多個取代基:氫*、鹵素、烷基、稀基、塊基、環(huán)燒基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、CN、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHC0NHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羥基和 OCF3 ;并且 R12、R12a和R12b獨立地選自氫、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中任一者可以任選地被取代。
3.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R5和R6獨立地是C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和芳基，或者一并考慮，R5和R6可以形成雜環(huán)烷基，其中任一者可以任選地被取代。
4.如權(quán)利要求1中所述的化合物，其中R3是氫。
5.如權(quán)利要求4中所述的化合物，其中R5和R6獨立地是C1-C6烷基，或者一并考慮，R5和R6可以形成可以任選地被取代的雜環(huán)烷基。
6.如權(quán)利要求5中所述的化合物，5其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式II:
7.如權(quán)利要求6中所述的化合物，其中R1是苯基，所述苯基可以任選地以選自以下的一個或多個取代基取代:氫!、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、--代烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、CN、烷氧基、燒氣基、二烷基氣基、NHS02R12、NHSO2NHR12> NHCOR12>NHCoNHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羥基、CF3、SO2R12, NHSO2R12 和 OCF3。
8.如權(quán)利要求7中所述的化合物，其中R1是任選地被一個或多個鹵素取代基取代的苯基。
9.如權(quán)利要求6中所述的化合物，其中X3選自CH和N。
10.如權(quán)利要求9中所述的化合物，其中R16是氫。
11.如權(quán)利要求6中所述的化合物，其中X3是O并且R16是空白。
12.如權(quán)利要求5中所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式III:
13.如權(quán)利要求12中所述的化合物，其中R1是苯基，所述苯基可以任選地以選自以下的一個或多個取代基取代:氫!、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、--代烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、CN、烷氧基、燒氣基、二烷基氣基、NHS02R12、NHSO2NHR12> NHCOR12,NHCoNHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羥基、CF3、SO2R12, NHSO2R12 和 OCF3。
14.如權(quán)利要求13中所述的化合物，其中R1是任選地以一個或多個鹵素取代基取代的苯基。
15.如權(quán)利要求12中所述的化合物，其中R5和R6獨立地選自氫X1-C6烷基、C1-C7環(huán)烷基、C1-C7雜環(huán)烷基和芳基，其中任一者可以任選地被取代。
16.如權(quán)利要求1中所述的具有結(jié)構(gòu)式IV的化合物:
17.如權(quán)利要求16中所述的化合物，其中R5和R6獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6支鏈烷基和C1-C7環(huán)烷基。
18.如權(quán)利要求1中所述的化合物，用作藥品。
19.權(quán)利要求1所述的化合物，在制造通過抑制PASK得到改善從而預(yù)防或治療疾病或病狀的的藥品中的用途。
20.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的載體。
21.—種抑制PASK的方法，所述方法包括使PASK與權(quán)利要求1所述的化合物接觸。
22.—種治療疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的如權(quán)利要求1中所述的化合物給藥至有需要患者。
23.如權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述疾病選自癌癥和代謝性疾病。
24.如權(quán)利要求22中所述的方法，其中所述疾病是代謝性疾病。
25.如權(quán)利要求24中所述的方法，其中所述代謝性疾病選自代謝綜合征、糖尿病、血脂異常、脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖癥和胰島素抵抗。
26.如權(quán)利要求25中所述的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
27.如權(quán)利要求25中所述的方法，其中所述血脂異常是高脂血癥。`
28.—種在患者中實現(xiàn)效果的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物給藥至患者，其中所述效果選自由減少甘油三酯、減少膽固醇和減少血紅蛋白Alc所組成的組。
29.如權(quán)利要求28中所述的方法，其中所述膽固醇選自LDL和VLDL膽固醇。
30.如權(quán)利要求28中所述的方法，其中所述甘油三酯選自血漿甘油三酯和肝甘油三酯。
31.一種治療PASK介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給藥: a.治療有效量的如權(quán)利要求1中所述的化合物；和 b.另一種治療藥。
【文檔編號】C07D403/04GK103459382SQ201280016906
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2012年3月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月2日
【發(fā)明者】J·M·邁考爾, D·L·羅梅羅, R·C·凱利 申請人:拜奧埃內(nèi)杰尼克斯公司