N-取代的甘露糖胺衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及下式(I)的化合物，其中，R1是能夠氫解除去的基團，并且R2是OH或者R2是–NHR3，其中R3是能夠氫解除去的基團。該化合物可以通過Heyns重排由果糖制得。該化合物然后可以用于制造：-游離D-甘露糖胺或其鹽，-D-甘露糖胺結構單元和含有甘露糖胺的寡糖或多糖，-N-乙?；?D-甘露糖胺及其水合物和溶劑化物，-神經(jīng)氨酸衍生物，和-病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。
【專利說明】N-取代的甘露糖胺衍生物及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及新型甘露糖胺衍生物的提供、合成和應用。
【背景技術】
[0002]主要為其N-乙?；问?ManNAc)的2_氨基_2_脫氧-D-甘露糖(D-甘露糖胺)可作為某些細菌莢膜多糖和脂多糖的結構單元。另外，N-乙?；?D-甘露糖胺是唾液酸的生物合成前體，唾液酸是具有許多主要生物學作用的獨特的9碳酮糖酸。
[0003]可以通過化學轉化或酶促轉化來獲得D-甘露糖胺或N-乙?；?D-甘露糖胺。N-乙酸基-D-匍萄糖胺可以經(jīng)由2-差向異構化而轉化為N-乙酸基-D-甘露糖胺，該差向異構化可以用堿(適合的是有機或無機堿以及堿性離子交換樹脂)或差向異構酶來引發(fā)[1-3]。在這些方法中，形成了 N-乙酰基-D-葡萄糖胺與N-乙?；?D-甘露糖胺之間的平衡，其中，偏向于葡萄糖化合物，因此需要成熟和/或復雜的分離技術來從殘留的原料、試劑和/或酶及其他不需要副產物中分離出較少的產物。分離困難、中等的化學產率和起始化合物的相對耗費均阻止了以具有成本效益的方式擴大這種方法的規(guī)模。在經(jīng)典的合成方法中，可以將廉價且容易獲取的簡單單糖轉化成D-甘露糖胺骨架，如D-阿拉伯糖(D-阿拉伯糖鏈的立體選擇性氨基同系化(aminohomologation),其經(jīng)由噻唑與硝酮的加成[4，5],氨與D-阿拉伯糖-四乙酰氧基-1-硝基-1-己烯的加成[6])、D-葡萄糖(使用N-親核試劑在C-2對良好的離去基團進行親核置換[7]、2_葡萄糖肟的立體選擇性還原[8，9])或者D-葡萄烯糖(亞硝酰氯對雙鍵的分子間加成[10]，雙鍵的疊氮硝化[11]，葡萄烯糖-3-氨基甲酸酯的銠(II)催化的分子內氧化環(huán)化[12，13]，衍生自葡萄烯糖的4-0-三氯乙酰亞胺酰基-己-2-烯吡喃糖苷的[3，3] σ鍵遷移重排[14])。這些化學途徑總是需要廣泛使用保護基團以掩蔽會受到關鍵轉化步驟的影響的官能團，因此它們由許多基本化學步驟構成。這種多步程序限制了可用性，因其漫長的工藝時間和使用大量試劑(其實際上常?？赡苡卸?、可獲性低和/或昂貴)而對于大規(guī)模開發(fā)而言不具有吸引力，并且/或者需要冗長或繁瑣的離析/分離過程 。
[0004]酮糖與胺得到酮糖胺的反應以及使后者變?yōu)?-氨基-2-脫氧-醛糖的后續(xù)重排反應稱為Heyns重排[15]。理論上，兩種2_差向異構體都可以形成，不過偏向于形成其中一種差向異構體，據(jù)推測是因為位阻因素。在D-果糖與伯胺的Heyns重排中，觀察到只形成了相應的葡萄糖衍生物。特別是，使D-果糖與芐基胺反應而獲得作為中間體的晶態(tài)果糖基芐基胺，在甲醇中用冰醋酸對其進行處理后，其僅重排為2-芐基氨基-2-脫氧-D-匍萄糖[16]。另一方面，據(jù)報導，在加熱時[17]或者在催化量的氯化芐基銨或ZnCl2存在時[18，19]，在D-果糖與芐基胺(后者充當反應物以及溶劑)的反應中會形成N-芐基-2-芐基氨基_2_脫氧-D-批喃匍萄糖胺。
[0005]在烷醛(alkanal)或具有取代基的烷醛的存在下，在2_疊氮基_2_脫氧甘露糖衍生物的還原-還原性烷基化串聯(lián)反應中，可以合成N-烷基-或N-(具有取代基的烷基)-甘露糖胺糖苷[20]。[0006]甘露糖胺衍生物的生物學重要性總是激勵著人們?yōu)槠溟_發(fā)出可以容易擴大規(guī)模的新型、較短且簡單的合成途徑。本發(fā)明的目的就是提供這樣的方法。

【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明的第一方面涉及下式I的N-取代的D-甘露糖胺衍生物及其鹽:
[0008]
【權利要求】
1.下式I的化合物或其鹽:
2.如權利要求1所述的化合物或其鹽，所述化合物如下式IA所示:
3.如權利要求1所述的化合物或其鹽，所述化合物如下式IB所示:
4.一種制備權利要求3所述的式IB的化合物的方法，所述方法包括以下步驟:a)用R1-NH2及其鹽處理D-果糖，和b)從反應混合物中分離出式IB的化合物。
5.如權利要求4所述的方法，其中，R1-NH2為芐基胺。
6.一種制備權利要求2所述的式IA的化合物的方法，所述方法包括以下步驟:a)用R1-NH2處理D-果糖得到果糖基胺衍生物；b)通過從中分離出過量的R1-NH2而分離得到作為粗產物的所述果糖基胺衍生物；和c)用酸處理所述果糖基胺衍生物粗產物。
7.如權利要求6所述的方法，其中，R1-NH2S芐基胺，并且步驟c)中的反應在冰醋酸的存在下在甲醇中進行。
8.一種制備權利要求2所述的式IA的化合物的方法，所述方法包括以下步驟:a)根據(jù)權利要求4或權利要求5由D-果糖制備式IB的化合物；和b)用酸處理式IB的化合物以除去-NHR3基團。
9.權利要求1~3中任一項所述的化合物在合成下述物質中的應用: -D-甘露糖胺或其鹽， -D-甘露糖胺結構單元或含有甘露糖胺的寡糖或多糖， -N-乙?；?D-甘露糖胺、其O-糖苷或者其水合物或溶劑化物， -神經(jīng)氨酸衍生物或其鹽或者含有神經(jīng)氨酸的寡糖或多糖，或者-病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。
10.如權利要求9所述的應用，其中，所述神經(jīng)氨酸衍生物為唾液酸或其鹽。
11.如權利要求9所述的應用，其中，所述含有神經(jīng)氨酸的寡糖或多糖為唾液酸化的人乳寡糖。
12.如權利要求9所述的應用，其中，所述病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑為扎那米韋。
13.一種合成D-甘露糖胺或其鹽的方法，所述方法包括以下步驟:a)用權利要求4~8中任一項所述的方法由D-果糖制備式I的化合物；和b)氫解所述式I的化合物以除去基團Ri并可選地除去基團Ry
14.一種合成從D-甘露糖胺衍生出的合成子的方法，所述方法包括以下步驟: i)按照權利要求13所述的方法合成D-甘露糖胺； ?)進行D-甘露糖胺的重氮基轉移反應從而將其氨基轉化為疊氮基； iii)對3、4和6位的OH基進行保護；和 iv)活化端基異構位置從而獲得β_甘露糖胺基合成子。
15.一種合成從D-甘露糖胺衍生出的合成子的方法，所述方法包括以下步驟: i)按照權利要求13所述的方法合成D-甘露糖胺； ?)用適合的保護基團掩蔽所述D-甘露糖胺的氨基； iii)對所述D-甘露糖胺的 3、4和6位OH基進行保護；和 iv)活化所述D-甘露糖胺的端基異構位置從而獲得β_甘露糖胺基合成子。
16.一種合成含有D-甘露糖胺的寡糖或多糖的方法，所述方法包括以下步驟: i)執(zhí)行權利要求15所述的方法；然后 ?)使來自步驟i)的所述β_甘露糖胺基合成子偶聯(lián)到所需的糖部分上。
17.一種合成N-乙?；?D-甘露糖胺的方法，所述方法包括以下步驟: i)按照權利要求13所述的方法合成D-甘露糖胺；和 ?)乙?；鯠-甘露糖胺的胺基團以形成N-乙?；?D-甘露糖胺。
18.一種合成N-乙?；窠?jīng)氨酸的方法，所述方法包括以下步驟: i)按照權利要求17所述的方法合成N-乙酰基-D-甘露糖胺；和 ?)在Neu5Ac醛縮酶的存在下使所述N-乙?；?D-甘露糖胺與丙酮酸鹽/酯反應。
19.一種合成唾液酸寡糖的方法，所述唾液酸寡糖優(yōu)選為唾液酸化的人乳寡糖，所述方法包括以下步驟: (i)按照權利要求18所述的方法合成N-乙?；窠?jīng)氨酸； (?)由所述N-乙?；窠?jīng)氨酸形成活化的唾液酸苷；和 (iii)將所述活化的唾液酸苷轉化為唾液酸寡糖。
20.一種合成病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑的方法，所述病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑優(yōu)選為扎那米韋，所述方法包括以下步驟: i)按照權利要求18所述的方法合成N-乙?；窠?jīng)氨酸； ?)將所述N-乙?；窠?jīng)氨酸的羧基以酯的形式進行保護，并用酰基保護其非糖苷羥基; iii)將所述N-乙?；窠?jīng)氨酸的糖苷羥基轉化為糖苷配基，并對其進行β-消除以產生C2-C3不飽和；iv)在所述N-乙?；窠?jīng)氨酸的C4上引入氮官能團并保留其構型；V)使所述N-乙酰基神經(jīng)氨酸的羧基和羥基脫保護；和vi)將所述N-乙?；窠?jīng)氨酸的所述氮官能團轉化為氨基或胍基。
21.D-果糖在合成N-乙?；?D-甘露糖胺或其衍生物中的應用。
22.D-果糖在合成N-乙酰基神經(jīng)氨酸或其衍生物中的應用。
23.—種合成N-取代的D-甘露糖胺衍生物的方法，所述方法基本如本文中所述。
24.一種合成神經(jīng)氨酸衍生物的方法，所述方法基本如本文中所述。
25.—種合成病毒神 經(jīng)氨酸酶抑制劑的方法，所述方法基本如本文中所述。
【文檔編號】C07H15/18GK103476782SQ201280017766
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年4月11日 優(yōu)先權日:2011年4月11日
【發(fā)明者】I·維拉斯達斯, 吉拉·德卡尼, A·揚諾斯, M·海德羅斯, 克里斯托夫·羅里格 申請人:格力康公司