用于制備二芳基丙烷的化合物和方法
【專(zhuān)利摘要】結(jié)構(gòu)(I)的化合物包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y和Z如本文所定義。這類(lèi)化合物可用于制備二芳基丙烷類(lèi)化合物。還公開(kāi)了制備結(jié)構(gòu)(I)的化合物的方法，以及使用結(jié)構(gòu)(I)的化合物制備二芳基丙烷類(lèi)的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于制備二芳基丙烷的化合物和方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)根據(jù)35U.S.C.119(e)要求2011年3月24日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)61 / 467，286的權(quán)益，其通過(guò)引用方式以其整體并入本文。
[0003]背景
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明一般涉及用于制備二芳基丙烷的化合物及與此相關(guān)的的方法。
_5] 相關(guān)領(lǐng)域描述[0006]迫切需要能夠抑制或預(yù)防皮膚過(guò)度色素沉著的產(chǎn)品。黑色素是皮膚的天然色素，其是黑色素體中合成的含氮聚合物，黑色素體是存在于黑素細(xì)胞中的與膜結(jié)合的細(xì)胞器。黑色素以不同的濃度產(chǎn)生，這取決于皮膚類(lèi)型(遺傳傾向)和環(huán)境條件。黑素細(xì)胞是存在于表皮基底膜中的細(xì)胞，并且占細(xì)胞內(nèi)容物的5%-10% (約1200-1500黑素細(xì)胞/ cm2)。當(dāng)被諸如紫外線(UV)的因素刺激時(shí)，黑素細(xì)胞更迅速分裂并產(chǎn)生更大量的黑色素。然后，黑色素在成熟的黑色素體中被轉(zhuǎn)運(yùn)至表皮內(nèi)的角質(zhì)形成細(xì)胞，在角質(zhì)形成細(xì)胞中其變?yōu)榭梢?jiàn)的棕色皮膚。
[0007]黑色素的過(guò)度產(chǎn)生可導(dǎo)致不同類(lèi)型的異常皮膚顏色，異常發(fā)色和其它皮膚疾病和疾病狀態(tài)。主要有兩種與皮膚色素沉著病癥相關(guān)的疾病狀態(tài)。包括由UV暴露和老化導(dǎo)致的黑色素異常增加在內(nèi)的皮膚變黑；和導(dǎo)致老年斑、雀斑以及藥物和傷口 /疾病誘導(dǎo)的色素沉著過(guò)度的異常的皮膚色素分布(Seiberg等人(2000) J.1nvest.Dermatol.115:162 ；Paine 等人(2001) J.1nvest.Dermatol.116:587)。
[0008]二芳基烷烴類(lèi)是一類(lèi)罕見(jiàn)的天然產(chǎn)物，其已經(jīng)顯示出減少黑色素產(chǎn)生的潛力并且已被研究用作皮膚增白療法(參見(jiàn)例如，U.S.Pub.N0.2005 / 0267047)。雖然超過(guò)179，000個(gè)天然化合物列在天然產(chǎn)物詞典(Chapman&Hall / CRC,版本12:2January2004年I月2日，在CD-ROM上可得)中，但僅有82個(gè)為二芳基丙烷類(lèi)。已經(jīng)從許多不同的天然來(lái)源中分離出二芳基丙烷類(lèi)；然而，天然來(lái)源中所關(guān)注的二芳基丙烷的低豐度通常使其實(shí)驗(yàn)室制備成為必要。
[0009]制備二芳基丙烷的一種方法是在一步中將相應(yīng)的查耳酮完全還原為二芳基丙烷(參見(jiàn)例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 5，880，314 J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 (1979)，(7)，1661-4 ;和Lett.1n Org.Chem.2006, 3, 39-41)。然而,這種方法是不穩(wěn)固的，并且不適于大規(guī)模制備二芳基丙烷。例如，公開(kāi)方法一般具有低產(chǎn)率，差再現(xiàn)性并且導(dǎo)致難以分離的化合物的混合物的缺點(diǎn)。目前尚未建議能成功解決這些以及其它與制備二芳基丙烷有關(guān)的困難的方法和/或化合物。
[0010]雖然在該領(lǐng)域已經(jīng)取得了顯著進(jìn)步，但仍然需要制備二芳基丙烷的改進(jìn)方法以及可用于制備二芳基丙烷的化合物。特別地，需要適于大規(guī)模制備高純度二芳基丙烷的方法和化合物。本發(fā)明滿足了這些需要，并且提供了其它相關(guān)優(yōu)勢(shì)。
[0011]概述[0012]簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明一般涉及具有下列結(jié)構(gòu)(I)的化合物:
【權(quán)利要求】
1.具有下列結(jié)構(gòu)(I)的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是氧代，R6是氫，并且所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IA)或(IB)之一:
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2中的每一個(gè)是烴基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1和R2中的每一個(gè)為甲基并且所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IA-1)或(IB-1)之一:
5.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4中的每一個(gè)是芳烴基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R3和R4中的每一個(gè)為芐基并且所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IA-2)或(IB-2)之一:
7.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4中的每一個(gè)是烴基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R3和R4中的每一個(gè)為異丙基并且所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IA-3)或(IB-3)之一:
9.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4中的每一個(gè)是氫，并且所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IA-4)或(IB-4)之一:
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6為氧代，R5為氫，并且所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IC)或(ID)之一:
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1和R2中的每一個(gè)是烴基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1和R2中的每一個(gè)為甲基并且所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(1C-1)或(ID-1)之一:
13.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R3和R4中的每一個(gè)是芳烴基。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R3和R4中的每一個(gè)為芐基并且所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IC-2)或(ID-2)之一:
15.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R3和R4中的每一個(gè)是烴基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R3和R4中的每一個(gè)為異丙基并且所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IC-3)或(ID-3)之一:
17.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R3和R4中的每一個(gè)為氫，并且所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IC-4)或(ID-4)之一:
18.如權(quán)利要求1、2或10所述的化合物，其中R3或R4中的至少一個(gè)為烯丙基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中R3和R4中的每一個(gè)為烯丙基。
20.如權(quán)利要求18或19所述的化合物，其中R1或R2中的至少一個(gè)為甲基。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R1和R2中的每一個(gè)為甲基。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3或R4中的至少一個(gè)為芳烴基。
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3或R4中的至少一個(gè)為烴基。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IA-5)、(IA-6)、(IA-7)或(IA-8)之一:
25.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IB-5)、(IB-6)、(IB-7)或(IB-8)之一:
26.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)或(IC-8)之一:
27.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)或(ID-8)之一:
28.制備結(jié)構(gòu)(II)的化合物的方法:
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IB)或(ID)之一:
30.如權(quán)利要求28或29所述的方法，其中R1和R2中的每一個(gè)為甲基。
31.如權(quán)利要求28或29所述的方法，其中R3和R4中的每一個(gè)為氫。
32.如權(quán)利要求29所述的方法，其中R1和R2中的每一個(gè)為甲基，R3和R4中的每一個(gè)為氫，并且所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IB-7)或(ID-7)之一:
33.如權(quán)利要求28-32中任一權(quán)利要求所述的方法，其中還原包括用雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉、Raney鎳和氫氣或鋅/ HCl處理結(jié)構(gòu)(IB)或(ID)的化合物。
34.如權(quán)利要求29-33中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述結(jié)構(gòu)(IB)或(ID)的化合物已分別通過(guò)還原結(jié)構(gòu)(IA)或(IC)的化合物制備:
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中R1和R2中的每一個(gè)為甲基。
36.如權(quán)利要求34所述的方法，其中R3和R4中的每一個(gè)為芐基。
37.如權(quán)利要求34所述的方法，其中R3和R4中的每一個(gè)為異丙基。
38.如權(quán)利要求34所述的方法，其中R1和R2中的每一個(gè)為甲基，R3和R4中的每一個(gè)為芐基，并且所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IA-5)或(IC-5)之一:
39.如權(quán)利要求34所述的方法，其中R1和R2中的每一個(gè)為甲基，R3和R4中的每一個(gè)為異丙基，并且所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IA-6)或(IC-6)之一:
40.如權(quán)利要求34-39中任一權(quán)利要求所述的方法，其中還原包括用鈀碳和甲酸/H2 (氣體)或鈀碳和甲酸銨處理結(jié)構(gòu)(IA)或(IC)的化合物。
41.如權(quán)利要求28-40中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物已通過(guò)使結(jié)構(gòu)(III)的化合物與結(jié)構(gòu)(IV)的化合物反應(yīng)制備:
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中R11為氫并且R12為甲基。
43.如權(quán)利要求41所述的方法，其中R11為甲基并且R12為氫。
44.如權(quán)利要求41所述的方法，其中R1和R2中的每一個(gè)為甲基。
45.如權(quán)利要求41所述的方法，其中R3和R4中的每一個(gè)為芐基。
46.如權(quán)利要求41所述的方法，其中R3和R4中的每一個(gè)為異丙基。
47.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IB)或(ID)之一:
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中R1和R2中的每一個(gè)為甲基。
49.如權(quán)利要求47所述的方法，其中R3和R4中的每一個(gè)為芐基。
50.如權(quán)利要求47所述的方法，其中R3和R4中的每一個(gè)為異丙基。
51.如權(quán)利要求47所述的方法，其中R1和R2中的每一個(gè)為甲基，R3和R4中的每一個(gè)為芐基，并且所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IA-5)或(IC-5)之一:
52.如權(quán)利要求47-51中任一權(quán)利要求所述的方法，其中還原包括下列步驟: (a)用鈀碳和甲酸/H2 (氣體)或鈀碳和甲酸銨處理；以及 (b)用雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉、Raney鎳和氫氣或鋅/HCl處理。
53.如權(quán)利要求47所述的方法，其中R1和R2中的每一個(gè)為甲基，R3和R4中的每一個(gè)為異丙基，并且所述結(jié)構(gòu)(I)的化合物具有下列結(jié)構(gòu)(IA-6)或(IC-6)之一:
54.如權(quán)利要求53所述的方法,其中還原包括用鈕碳、氫氣和乙酸處理結(jié)構(gòu)(IA-6)或(IC-6)的化合物。
55.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述結(jié)構(gòu)(II)的化合物具有下列結(jié)構(gòu)(I1-2):
56.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述結(jié)構(gòu)(II)的化合物具有下列結(jié)構(gòu)(I1-1):
57.如權(quán)利要求28所述的方法，其中R3或R4中的至少一個(gè)為烯丙基。
58.如權(quán)利要求57所述的方法，其中R3和R4中的每一個(gè)為烯丙基。
59.如權(quán)利要求28所述的方法，其中R3或R4中的至少一個(gè)為芐基。
【文檔編號(hào)】C07C43/23GK103492353SQ201280019762
【公開(kāi)日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2012年3月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月24日
【發(fā)明者】桑迪普·K·南迪, 阿貝星何·阿拉奇奇格·帕德馬普里亞 申請(qǐng)人:尤尼根公司