氟苯基雙環(huán)雜芳基化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了式(I)化合物；制備本發(fā)明化合物的方法及其作為IGF-1R抑制劑的用途。本發(fā)明還提供了藥理活性劑與藥物組合物的組合。
【專利說(shuō)明】氟苯基雙環(huán)雜芳基化合物
[0001]本發(fā)明涉及新的氟苯基雙環(huán)雜環(huán)化合物、這種化合物的制備方法；包含這種化合物任選地與一種或多種其他藥物活性化合物的組合的藥物組合物、這種化合物任選地與一種或多種用于治療疾病或障礙例如增殖性疾病、尤其是腫瘤疾病的其他藥物活性化合物的組合(也包括用于治療這種哺乳動(dòng)物、尤其是人疾病的方法)和這種衍生物在制備用于治療疾病或障礙、特別是增殖性疾病例如腫瘤的藥物組合物(藥物)中的用途。
[0002]胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)信號(hào)傳導(dǎo)典型地牽連癌癥，其中IGF-1受體(IGF-1R)為主要因素。IGR-1R典型地對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移和惡性細(xì)胞存活是重要的，但典型地僅部分涉及正常細(xì)胞生長(zhǎng)。靶向IGF-1R啟示為癌癥療法的富有希望的選擇(Larsson等人，Br.J.Cancer92:2097-2101(2005))。[0003]W02005 / 097800公開了一些6，6_雙環(huán)取代的雜雙環(huán)衍生物，其具有作為IGF-1R抑制劑的治療活性。W02005 / 037836公開了一些具有作為IGF-1R抑制劑的治療活性的咪唑并吡嗪衍生物。W097 / 028161公開了一些具有作為酪氨酸蛋白激酶抑制劑的治療活性的吡咯并嘧啶衍生物。W02002 / 092599公開了一些具有作為IGF-1R抑制劑的治療活性的吡咯并嘧啶衍生物。Mulvihill 等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.17 (2007) 1091ff)公開了一些作為IGF-1R抑制劑的咪唑并吡嗪類。
[0004]由于IGF-1R的與疾病相關(guān)的作用的出現(xiàn)，所以對(duì)可以用于治療和預(yù)防對(duì)抑制IGF-1R有響應(yīng)的疾病的化合物存在持續(xù)需求。
[0005]需要提供為良好藥物候選物的胰島素樣生長(zhǎng)因子I受體(IGF-1R)的蛋白激酶活性的新抑制劑。本發(fā)明的化合物有效地結(jié)合IGF-1R受體并且顯示對(duì)其他受體的低親和力。本發(fā)明的具體化合物具有有利的藥代動(dòng)力學(xué)特性、無(wú)毒性且?guī)缀醪伙@示副作用。此外，理想的藥物候選物將以穩(wěn)定的、不吸濕性和易于配制的物理形式存在。
[0006]本發(fā)明的化合物是選擇性IGF-1R抑制劑。特別地，它們顯示對(duì)IGF-1R的親和力大于對(duì)其他蛋白激酶的親和力。
[0007]因此，本發(fā)明的化合物潛在地用于治療廣泛的障礙，特別是癌癥，或其他疾病和障礙，例如急性肺損傷和肺纖維化和糖尿病視網(wǎng)膜病變。
[0008]關(guān)注癌癥治療的應(yīng)用。可用本發(fā)明的化合物潛在地治療所有形式的癌癥，包括本文所述的具體亞型。
[0009]因此，本發(fā)明提供了式⑴的化合物:
[0010][0011]或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，
[0012]其中
[0013]F是氟，所述氟取代在苯環(huán)的2、4或6位上；
[0014]Rla和Rlb與所連接的碳和氧原子一起形成包含2、3或4個(gè)另外的碳環(huán)原子的完全飽和環(huán)，任選地其中連接碳環(huán)原子的一個(gè)、幾個(gè)或全部氫原子被氘替代，且其中所述飽和環(huán)任選地被I或2個(gè)甲基取代基取代，且儼是H ;
[0015]或
[0016]Rla、Rlb和Rlc;與所連接的原子一起形成包含5個(gè)另外的環(huán)碳原子的完全飽和的橋連環(huán)，任選地其中連接碳環(huán)原子的一個(gè)、幾個(gè)或全部氫原子被氘替代；
[0017]η和m均為1，或η和m均為2 ;
[0018]R2 是 H 或 0H;
[0019]R3 選自:
[0020].-CH2(p)_雜環(huán)2，其中所述雜環(huán)2是4、5、6、7、8或9元飽和、不飽和或部分飽和的環(huán)或環(huán)系，其包含碳環(huán)原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的環(huán)雜原子，其中環(huán)S原子的總數(shù)不超過(guò)1，且環(huán)O原子的總數(shù)不超過(guò)1，且所述雜環(huán)2任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自氧代、-C (=0) -C1-C4 烷基、-C (=0) -O-C1-C4 烷基、C1-C4 烷基、氟、-C (=0) -NR4R5 和羥基的取代基取代；
[0021 ] 其中所述-C (=0) -C1-C4烷基和C1-C4烷基各自任選地被I或2個(gè)羥基取代基和/或1、2或3個(gè)氟取代基取代；
[0022]# -CH2(p)-N(R4) -C (=0) -C1-C4 烷基；
[0023]# -CH2(p)-N (R4) -C (=0) -O-C1-C4 烷基；
[0024]# -CH2(p)-N (R4) -C (=0) -O-C1-C6 環(huán)烷基；
[0025].-CH2(p)-N (R4) -C1-C6 環(huán)烷基；
[0026].-CH2-OH ；
[0027].-CH2(P)-NR4R5 ；
[0028].-CH2 (p) -N (R4) -C (=0) -NR4-C1-C4 烷基；
[0029]其中所述-CH2(p)-N(R4)-C (=0) -C1-C4 烷基、-CH2(p)-N(R4) -C ( = O) -O-C1-C6 環(huán)烷基和-CH2w-N(R4)-C1-C6環(huán)烷基的C1-C4烷基和C1-C6環(huán)烷基各自任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自氟、甲基和三氟甲基的取代基取代；
[0030]或R2和R3與所連接的碳一起形成包含碳環(huán)原子和如下任一種的5元飽和雜環(huán):
[0031].I或2個(gè)環(huán)N原子；
[0032]籲I個(gè)環(huán)N原子和I個(gè)環(huán)O原子；或
[0033].2個(gè)環(huán)O原子；
[0034]其中所述雜環(huán)在環(huán)碳原子上被氧代取代基取代；
[0035]P 是 O 或 I ;
[0036]R4和R5各自獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自鹵代和羥基的取代基取代。
[0037]除非另有指定，否則術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的化合物”指式⑴的化合物及其子式、其前體藥物、該化合物和/或前體藥物的鹽、該化合物的水合物或溶劑合物、鹽和/或前體藥物以及所有立體異構(gòu)體(包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映體)、互變體和同位素標(biāo)記的化合物(包括氘取代物)和內(nèi)在形成的部分(例如多晶型物、溶劑合物和/或水合物)。
[0038]本文描述了本發(fā)明的不同實(shí)施方案，認(rèn)為每個(gè)實(shí)施方案中指定的特征可以與其他指定的特征合并以提供另外的實(shí)施方案。
[0039]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中
`[0040]Rla和Rlb與所連接的碳和氧一起形成包含2、3或4個(gè)另外的碳環(huán)原子的完全飽和環(huán)，任選地其中連接碳環(huán)原子的一個(gè)、幾個(gè)或全部氫原子被氘替代，且Rle是H ；
[0041]或
[0042]Rla、Rlb和Rlc;與所連接的原子一起形成包含5個(gè)另外的環(huán)碳原子的完全飽和的橋連環(huán)，任選地其中連接碳環(huán)原子的一個(gè)、幾個(gè)或全部氫原子被氘替代；
[0043]R3 選自:
[0044].-CH2(p)_雜環(huán)2，其中所述雜環(huán)2是6、7或8元飽和環(huán)或環(huán)系，其包含碳環(huán)原子和1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的環(huán)雜原子，其中環(huán)S原子的總數(shù)不超過(guò)1，且環(huán)O原子的總數(shù)不超過(guò)1，且所述雜環(huán)2任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自氧代、-C(ZO)-C1-C4烷基、-C (=0) -O-C1-C4烷基、C1-C4烷基的取代基取代，其中所述-C (=0) -C1-C4烷基任選地被I或2個(gè)羥基取代基取代；
[0045]# -CH2(p)-N(R4) -C (=0) -C1-C4 烷基；
[0046].-CH2-OH ；
[0047]或R2和R3與所連接的碳一起形成包含碳環(huán)原子和如下任一種的5元飽和雜環(huán):
[0048].I或2個(gè)環(huán)N原于；
[0049]籲I個(gè)環(huán)N原子和I個(gè)環(huán)O原子；或
[0050].2個(gè)環(huán)O原子；
[0051]其中所述雜環(huán)在環(huán)碳原子上被氧代取代基取代；
[0052]P 是 O 或 I ;
[0053]且
[0054]R4選自H和C1-C4烷基。
[0055]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中F是氟，所述氟取代在苯環(huán)的2或4位上。
[0056]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中Rla和Rlb與所連接的碳和氧一起形成包含3或4個(gè)另外的碳環(huán)原子的完全飽和環(huán)，任選地其中連接碳環(huán)原子的一個(gè)、幾個(gè)或全部氫原子被氘替代，且其中所述飽和環(huán)任選地被I或2個(gè)甲基取代基取代，且Rle是H。
[0057]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中R1IP Rlb與所連接的碳和氧一起形成包含3或4個(gè)另外的碳環(huán)原子的完全飽和環(huán)。
[0058]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中Rla和Rlb與所連接的碳和氧一起形成四氫呋喃基，且Rlc;是H。
[0059]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中Rla、Rlb和Rle與所連接的原子一起形成包含5個(gè)另外的環(huán)碳原子的完全飽和的橋連環(huán)，任選地其中連接碳環(huán)原子的一個(gè)、幾個(gè)或全部氫原子被氘替代。[0060]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中R1^R1IP Rle與所連接的原子一起形成任選氘代的7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基環(huán)系。
[0061]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中Rla、Rlb和儼與所連接的原子一起形成完全氘代的7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基環(huán)系。
[0062]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中η和m均為I。
[0063]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中R2是H。
[0064]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中R3是_CH2(p)_雜環(huán)2，其中所述雜環(huán)2是6、7或8元飽和環(huán)或環(huán)系，其包含碳環(huán)原子和1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的環(huán)雜原子，其中環(huán)S原子的總數(shù)不超過(guò)1，且環(huán)O原子的總數(shù)不超過(guò)1，且所述雜環(huán)2任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自氧代、-C(ZO)-C1-C4烷基、-C (=0) -O-C1-C4烷基、C1-C4烷基的取代基取代，其中所述-C (=0) -C1-C4烷基任選地被I或2個(gè)羥基取代基取代。
[0065]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中R3是
[0066]._α?2(ρ)_雜環(huán)2，其中所述雜環(huán)2是硫嗎啉基、哌嗪基或硫雜-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基，硫嗎啉基、哌嗪基或硫雜-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基各自任選地被I或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氧代、-C (=0) -C1-C2烷基和-C(ZO)-O-C1-C2烷基,其中所述-C(ZO)-C1-C2烷基任選地被I個(gè)羥基取代；
[0067]?羥基甲基或
[0068]# -CH2(p)-NH-C(=0)-C1-C2 烷基。
[0069]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中R3是_CH2(p)_雜環(huán)2，其中所述雜環(huán)2是硫嗎啉基、哌嗪基或硫雜-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基，硫嗎啉基、哌嗪基或硫雜-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基各自任選地被I或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氧代、-C (=0)-C1-C2烷基和-C(ZO)-O-C1-C2烷基，其中所述-C(ZO)-C1-C2烷基任選地被I個(gè)羥基取代。
[0070]在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，提供了式(I)的化合物，其中
[0071]
【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物:
2.如權(quán)利要求1中所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中 Rla和Rlb與所連接的碳和氧一起形成包含2、3或4個(gè)另外的碳環(huán)原子的完全飽和環(huán)，任選地其中連接碳環(huán)原子的一個(gè)、幾個(gè)或全部氫原子被氘替代，且Rle是H ; 或 Rla、Rlb和Rlc;與所連接的原子一起形成包含5個(gè)另外的碳原子的完全飽和的橋連環(huán)，任選地其中連接碳環(huán)原子的一個(gè)、幾個(gè)或全部氫原子被氘替代； R3選自: ?_CH2(p)_雜環(huán)2，其中所述雜環(huán)2是6、7或8元飽和環(huán)或環(huán)系，其包含碳環(huán)原子和1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的環(huán)雜原子，其中環(huán)S原子的總數(shù)不超過(guò)1，且環(huán)O原子的總數(shù)不超過(guò)1，且所述雜環(huán)2任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自氧代、-C (=0)-C1-C4烷基、-C (=0) -O-C1-C4烷基、C1-C4烷基的取代基取代，其中所述-C (=0) -C1-C4烷基任選地被I或2個(gè)羥基取代基取代；
?-CH2(p)-N (R4) -C (=0) -C1-C4 烷基；
?-CH2-OH ； 或R2和R3與所連接的碳一起形成包含碳環(huán)原子和如下任一種的5元飽和雜環(huán): ?I或2個(gè)環(huán)N原子； ?I個(gè)環(huán)N原子和I個(gè)環(huán)O原子；或 ?2個(gè)環(huán)O原子； 其中所述雜環(huán)在環(huán)碳原子上被氧代取代基取代； P是O或I; 且 R4選自H和C1-C4烷基。
3.如權(quán)利要求1或2中所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中F是氟，所述氟取代在苯環(huán)的2或4位上。
4.如權(quán)利要求1、2或3的任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中Rla和Rlb與所連接的碳和氧一起形成四氫呋喃基，且Rlc；是H。
5.如權(quán)利要求1、2或3的任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中Rla、Rlb和Rle與所連接的原子一起形成任選氘代的7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基環(huán)系。
6.如權(quán)利要求1-5的任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中η和m均為I。
7.如權(quán)利要求1-6的任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中R3是 ?_CH2(p)_雜環(huán)2，其中所述雜環(huán)2是硫嗎啉基、哌嗪基或硫雜-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基，硫嗎啉基、哌嗪基或硫雜-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基各自任選地被I或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氧代、-C (=0) -C1-C2烷基和-C(ZO)-O-C1-C2烷基,其中所述-C(ZO)-C1-C2烷基任選地被I個(gè)羥基取代； 籲羥基甲基或
?-CH2(P)-NH-C (=0) -C1-C2 烷基。
8.如權(quán)利要求1-6的任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其中R2和R3與所連接的碳一起形成 其中*表示連接點(diǎn)。
9.式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其如本文實(shí)施例所公開。`
10.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-9的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物和一種或多種藥學(xué)可接受的載體。
11.組合產(chǎn)品，其包含權(quán)利要求1-9的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物和一種或多種共治療活性劑。
12.治療個(gè)體中由IGF-1R介導(dǎo)的障礙或疾病的方法，其中該方法包括對(duì)所述個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9的任意一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9的任意一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物，其用作藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-9的任意一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和/或溶劑合物在制備用于治療由IGF-1R介導(dǎo)的障礙或疾病的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】C07D519/00GK103492390SQ201280020263
【公開日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2012年3月8日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月8日
【發(fā)明者】B·陳, R·A·費(fèi)爾赫斯特, S·蔣, W·陸, T·H·馬斯?fàn)柦苋? C·麥卡蒂, P-Y·米歇里斯, S·斯圖茲 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司, Irm責(zé)任有限公司