通過使用環(huán)化脫水試劑的n-氧化物的n-脫甲基化制備嗎啡類似物的方法和中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通過羥可酮-N-氧化物和羥嗎啡酮-N-氧化物與環(huán)化脫水試劑的反應(yīng)以使這些化合物N-脫甲基化的高收率方法。該方法已用于改進(jìn)多種嗎啡類似物(如納曲酮、6-酮基納布啡和納洛酮)的合成。
【專利說明】通過使用環(huán)化脫水試劑的N-氧化物的N-脫甲基化制備嗎啡類似物的方法和中間體
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本發(fā)明請求2011年5月2日提交的共同在審美國臨時(shí)申請第61/481，359號的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容以其整體援引加入本文。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及用于制備嗎啡類似物(如納曲酮、納洛酮和納布啡)的新方法和中間體。在一個具體實(shí)例中，所述方法從羥嗎啡酮或羥可酮N-氧化物開始，并且包括使用環(huán)化脫水試劑形成噁唑烷中間體。
[0004]發(fā)明背景
[0005]通過從天然鴉片制劑(如嗎啡、可待因、蒂巴因或東I!粟堿(oripavine))半合成可得多種嗎啡拮抗劑(如納曲酮、納洛酮和納布啡)，參見路線I。這些化合物在醫(yī)學(xué)中廣泛用作拮抗劑(納曲酮和納洛酮)和混合激動劑/拮抗劑(納布啡)。納曲酮已長期用于酒精中毒的治療，并且是Vivitrol? (用于治療酒精中毒和阿片樣物質(zhì)依賴的延長釋放注射混懸劑)中的活性成分。納洛酮是用于逆轉(zhuǎn)阿片樣物質(zhì)過量的Narcan?中的活性成分，并且與下列藥物聯(lián)用以緩解副作用，所述藥物為用于治療阿片樣物質(zhì)成癮的丁丙諾啡(Suboxone?)、用于治療疼痛的替利定(Valoron N?)以及用于預(yù)防和/或治療疼痛治療
期間的阿片樣物質(zhì)誘發(fā)的大腸機(jī)能障礙的羥可酮(Targin?)。納布啡是Nubain?中的活
性成分，并且以非常低的劑量用于疼痛的治療(特別是對于女性)。
【權(quán)利要求】
1.制備式I化合物的方法:
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述式I化合物選自式I(a)、T (b)和I (c)化合物:
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R1和R2獨(dú)立地選自CV6烷基、苯基、萘基、茚滿基、C3_6環(huán)烷基、C1^亞烷基C6,芳基、C1^亞烷基C3_6環(huán)烷基和PG。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R1和R2獨(dú)立地選自甲基、乙基、苯基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和PG。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中所述氧化劑為過氧化物或過酸。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述氧化劑為間氯過苯甲酸(mCPBA)。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中所述環(huán)化脫水試劑選自伯吉斯試劑、TsCl、Cr03、DCC、XtalFluor?和羰基二咪唑，優(yōu)選伯吉斯試劑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中使用伯吉斯試劑從所述式III化合物提供所述式I化合物的條件包括約_50°C至約50°C的溫度、在惰性有機(jī)溶劑中或有機(jī)溶劑的混合物中、持續(xù)將所述式III化合物向所述式I化合物的轉(zhuǎn)化進(jìn)行至充分程度的時(shí)間。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述伯吉斯試劑和所述式III化合物以約1.5:1至約1:1的摩爾比使用。
10.制備式V化合物的方法:
11.權(quán)利要求10的方法，其中R3選自C^6烷基、C2_6烯基、苯基、萘基、茚滿基、C3_6環(huán)烷基、c3_6環(huán)烯基、CV6亞烷基c6_1(l芳基和CV6亞烷基c3_6環(huán)烷基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中R3選自甲基、乙基、烯丙基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。
13.權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)的方法，其中LG選自鹵素、Ms、Ts、Ns、Tf和C1^?；?br> 14.權(quán)利要求10-13中任一項(xiàng)的方法，其中X為LG的陰離子。
15.權(quán)利要求10-14中任一項(xiàng)的方法，其中所述式V化合物選自式V(a)、V(b)和V(c)化合物:
16.制備式VII化合物的方法:
17.制備式VIII化合物的方法:
18.制備式IX化合物的方法:
19.權(quán)利要求17的方法，其中提供所述式VIII化合物的所述還原條件包括:任選地在路易斯酸的存在下，用適合的還原劑如金屬氫化物還原劑處理所述式V化合物，保持將所述式V化合物向所述式VIII化合物的轉(zhuǎn)化進(jìn)行到充分程度的時(shí)間和溫度。
20.權(quán)利要求18的方法，其中提供所述式IX化合物的所述水解條件包括在適合的酸性(如乙酸/氨緩沖液)或堿性(如碳酸氫銨/氨)條件下處理所述式V化合物，保持將所述式V化合物向所述式IX化合物的轉(zhuǎn)化進(jìn)行到充分程度的時(shí)間和溫度。
21.制備式X化合物的方法:
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述式I化合物中的PG為在將所述式I化合物水解為所述式X化合物的條件下脫除的保·護(hù)基。
23.權(quán)利要求21的方法，其中PG為在將所述式I化合物水解為所述式X化合物的條件下不被脫除，并且任選地在制備所述式X化合物后在單獨(dú)步驟中脫除的保護(hù)基。
24.制備式XII化合物的方法:
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述式XII化合物中的R8和/或R9為PG，并且將所述式XII化合物在脫除PG的條件下進(jìn)一步處理以提供相應(yīng)的其中R8和/或R9為H的式XII化合物。
26.式V化合物或者其鹽或溶劑合物:
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自CV6烷基、苯基、萘基、茚滿基、C3_6環(huán)烷基、C1^亞烷基C6,芳基、C1^亞烷基C3_6環(huán)烷基和PG。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自甲基、乙基、苯基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和PG。
29.權(quán)利要求26-28中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自Cm烷基、C2_6烯基、苯基、萘基、茚滿基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烯基、Cu亞烷基C6_1(l芳基和Cu亞烷基C3_6環(huán)烷基。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R3選自甲基、乙基、烯丙基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。
31.權(quán)利要求26-30中任一項(xiàng)的化合物，其中X為0H_、Br_或Cl'
32.權(quán)利要求26的化合物或者其鹽或溶劑合物，所述化合物選自式V(a)、V (b)和V (c)化合物:
33.式VII化合物或者其鹽或溶劑合物:
34.權(quán)利要求33的化合物，其中R3選自C^6烷基、C2_6烯基、苯基、萘基、茚滿基、C3_6環(huán)烷基、c3_6環(huán)烯基、CV6亞烷基c6_1(l芳基和CV6亞烷基c3_6環(huán)烷基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中R3選自甲基、乙基、烯丙基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。
36.權(quán)利要求33-35中任一項(xiàng)的化合物，其中X為0H_、Br_或Cl'
37.權(quán)利要求33的化合物或者其鹽或溶劑合物，所述化合物選自式VII(a)、VII (b)和V(IIc)化合物:
38.式VIII化合物或者其鹽或溶劑合物:
39.權(quán)利要求38的化合物，其中R3選自C^6烷基、C2_6烯基、苯基、萘基、茚滿基、C3_6環(huán)烷基、c3_6環(huán)烯基、CV6亞烷基c6_1(l芳基和CV6亞烷基c3_6環(huán)烷基。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中R3選自甲基、乙基、烯丙基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基。
41.權(quán)利要求38-40任一項(xiàng)的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地選自H、(V6烷基、苯基、萘基、茚滿基、C3_6環(huán)烷基、CV6亞烷基C6_1(l芳基、C1^亞烷基C3_6環(huán)烷基和PG。
42.權(quán)利要求41的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、苯基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和PG。
43.權(quán)利要求38的化合物或者其鹽或溶劑合物，所述化合物選自式VIII(a)、VIII (b)和VIII (c)化合物:
【文檔編號】C07D498/22GK103596962SQ201280021543
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年5月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月2日
【發(fā)明者】T·胡德利茨基, L·維爾納, M·維爾內(nèi)羅娃, M·A·恩多瑪阿里亞斯, A·馬查拉 申請人:布魯克大學(xué)