5-氮雜胞苷的合成的制作方法
【專利摘要】本文提供用于制備5-氮雜胞苷的方法，所述5-氮雜胞苷可用于治療、預(yù)防和/或控制疾病或病況，包括癌癥、細(xì)胞增殖異常相關(guān)病癥、血液學(xué)病癥和骨髓增生異常綜合征(MDS)，其中5-氮雜胞苷用以下結(jié)構(gòu)表示：
【專利說(shuō)明】5-氮雜胞苷的合成
[0001]本申請(qǐng)要求2011年3月31日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/470，392的優(yōu)先權(quán)，所述申請(qǐng)的內(nèi)容通過(guò)引用以其整體結(jié)合到本文中。
[0002]I.領(lǐng)域
[0003]本文提供用于制備5-氮雜胞苷(亦稱為阿扎胞苷)的方法。5-氮雜胞苷可用于治療、預(yù)防和/或控制疾病或病況，尤其包括癌癥、細(xì)胞增殖異常相關(guān)病癥、血液學(xué)病癥和骨髓增生異常綜合征(MDS)。
[0004]II.背景
[0005]癌癥是全球主要的公共健康問(wèn)題。僅在美國(guó)，2006年大約560，000人死于癌癥。參見(jiàn)例如 U.S.Mortality Data2006, National Center for Health Statistics, Centersfor Disease Control and Prevention(2009)。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中已描述了許多癌癥類型。實(shí)例包括血癌、骨癌、皮膚癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、腦癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌和肝癌。癌癥的發(fā)生率隨著總體人口老化并隨新的癌癥形式的發(fā)生而持續(xù)攀升。存在對(duì)治療癌癥受試者的有效療法的持續(xù)需要。
[0006]骨髓增生異常綜合征(MDS)是一類各種各樣的造血細(xì)胞病癥。在美國(guó)，MDS影響約40，000-50, 000人，在歐洲影響75，000-85, 000人。MDS的特征可在于伴有形態(tài)和成熟受損的蜂窩狀骨髓(骨髓組織生成異常)、外周血血細(xì)胞減少和因血細(xì)胞生成失效所致發(fā)展成急性白血病的可變風(fēng)險(xiǎn)。參見(jiàn)例如The Merck Manual953 (第17版，1999) ;List等，J.Clin.0ncol.8:1424(1990)。
[0007]MDS因一個(gè)或多個(gè)造血細(xì)胞譜系發(fā)育異常改變(包括髓樣細(xì)胞系、類紅細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系的發(fā)育異常改變)的存在而被歸類在一起。這些改變導(dǎo)致3個(gè)譜系的一個(gè)或多個(gè)中的血細(xì)胞減少?；加蠱DS的患者可發(fā)展成與貧血、中性粒細(xì)胞減少(感染)和/或血小板減少(出血)相關(guān)的并發(fā)癥。約10%-約70%的MDS患者可發(fā)展成急性白血病。在MDS的早期，血細(xì)胞減少的主要原因是程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)增加。隨著疾病發(fā)展并轉(zhuǎn)化成白血病，白血病細(xì)胞的增殖壓倒健康骨髓。疾病進(jìn)程有所不同，其中一些病例表現(xiàn)為無(wú)痛疾病，其它則表現(xiàn)激烈，具有轉(zhuǎn)變成白血病急性形式的極短臨床進(jìn)程。有較高風(fēng)險(xiǎn)MDS的大部分人最終經(jīng)歷骨髓衰竭。多達(dá)50%的MDS患者在發(fā)展成AML前死于并發(fā)癥，例如感染或出血。
[0008]通過(guò)考慮患者的既往病史來(lái)確定原發(fā)和繼發(fā)MDS:用化學(xué)療法、放射療法的既往治療或職業(yè)性暴露于有毒物質(zhì)是根據(jù)原發(fā)MDS描述繼發(fā)MDS (sMDS)的因素。在細(xì)胞遺傳學(xué)上，兩組間的一個(gè)差別是異常核型的復(fù)雜性；單一染色體畸變是原發(fā)MDS所特有的，而多個(gè)改變更常見(jiàn)于繼發(fā)病癥。一些藥物可能具有特異性靶標(biāo)，例如用于17p的羥基脲及用于llq23和21q22的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。 MDS惡性細(xì)胞的遺傳改變主要引起遺傳物質(zhì)(包括可能的腫瘤抑制基因)丟失。
[0009]血液學(xué)家國(guó)際小組French-American-British(FAB)Cooperative Group,將 MDS分成5個(gè)亞組，將其與急性髓細(xì)胞白血病區(qū)分開(kāi)來(lái)。參見(jiàn)例如The Merck Manual954(第17 版，1999) ;Bennett J.Μ.等，Ann.1ntern.Med.，103 (4): 620-25 (1985);以及 BesaE.C., Med.Clin.North Am.76(3):599-617(1992)。在全部亞型中均發(fā)現(xiàn)患者骨髓細(xì)胞中的基礎(chǔ)性三譜系發(fā)育異常改變?？色@得有關(guān)MDS的病理學(xué)、某些MDS分類系統(tǒng)和治療和控制MDS的具體方法的信息。參見(jiàn)例如美國(guó)專利號(hào)7，189，740 (2007年3月13日授權(quán))，所述專利通過(guò)引用以其整體結(jié)合到本文中。
[0010]臨床上已使用核苷類似物治療病毒感染和癌癥。大多數(shù)核苷類似物被歸類為抗代謝藥。在其進(jìn)入細(xì)胞后，核苷類似物成功地使核苷5’ - 一磷酸、二磷酸和三磷酸磷酸化。
[0011]5-氮雜胞苷(National Service Center 命名 NSC-102816 ;CAS 登記號(hào) 320-67-2)，亦稱為阿扎胞苷、AZA、4-氨基-1- (3，4- 二羥基-5-羥甲基-四氫呋喃_2_基)-1H- [1，3，5]三嗪-2-酮、4-氨基-1- β -D-呋喃核糖基-1，3，5-三嗪-2 (IH)-酮或4-氨基-1- β -D-呋
喃核糖基-S-三嗪-2 (IH)-酮，目前作為藥物產(chǎn)品VlDAZAii'銷售。5-氮雜胞苷是核苷類
似物，更具體地說(shuō)是胞苷類似物。5-氮雜胞苷是其相關(guān)天然核苷即胞苷的拮抗劑。5-氮雜胞苷也是脫氧胞苷的拮抗劑。5-氮雜胞苷和胞苷間的結(jié)構(gòu)差異是在胞嘧啶環(huán)中5位上存在替換碳的氮。5-氮雜胞苷可定義為具有分子式C8H12N4O5、約244.2克/摩爾的分子量和下
列結(jié)構(gòu):
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種用于制備5-氮雜胞苷或其鹽、溶劑合物、水合物或多晶型物的方法，所述方法包括以下步驟:在金屬路易斯酸的存在下，使甲硅烷基化5-氮雜胞嘧啶與受保護(hù)的β -D-呋喃核糖反應(yīng)，得到受保護(hù)的5-氮雜胞苷，使受保護(hù)的5-氮雜胞苷脫保護(hù)，得到5-氮雜胞苷，對(duì)5-氮雜胞苷進(jìn)行純化，得到基本上不含基于金屬的雜質(zhì)的5-氮雜胞苷或其鹽、溶劑合物、水合物或多晶型物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中純化的5-氮雜胞苷或其鹽、溶劑合物、水合物或多晶型物中的總的基于金屬的雜質(zhì)小于約20ppm w/w。
3.權(quán)利要求1的方法，包括以下步驟: (a)使5-氮雜胞嘧啶與甲硅烷基化試劑反應(yīng)，得到甲硅烷基化5-氮雜胞嘧啶； (b)在金屬路易斯酸存在下，使甲硅烷基化5-氮雜胞嘧啶與酰基受保護(hù)的β-D-呋喃核糖反應(yīng)；用水和至少一種中和試劑猝滅反應(yīng)，得到受保護(hù)的5-氮雜胞苷； (c)在醇中，使受保護(hù)的5-氮雜胞苷與選自醇鹽、氨和四取代的氫氧化銨的堿反應(yīng)，得到5-氮雜胞苷；和 (d)在有機(jī)溶劑中，使得自步驟(c)的5-氮雜胞苷與酸接觸，得到5-氮雜胞苷的鹽。
4.權(quán)利要求3的方法，其還包括以下步驟: (e)在有機(jī)溶劑中，使得自步驟(d)的5-氮雜胞苷與堿接觸，得到5-氮雜胞苷游離堿。
5.權(quán)利要求4的方法，其還包括以下步驟: (f)使得自步驟(e)的5- 氮雜胞苷重結(jié)晶。
6.權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)的方法，其中所述甲硅烷基化5-氮雜胞嘧啶是下式(A)的化合物:
7.權(quán)利要求6的方法，其中R1為甲基。
8.權(quán)利要求3-7中任一項(xiàng)的方法，其中用于步驟(a)的甲硅烷基化試劑是三甲基甲硅烷基試劑。
9.權(quán)利要求3-8中任一項(xiàng)的方法，其中用于步驟(a)的甲硅烷基化試劑是六甲基二硅氮烷。
10.權(quán)利要求3-9中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)的甲硅烷基化反應(yīng)在硫酸銨的存在下進(jìn)行。
11.權(quán)利要求3-10中任一項(xiàng)的方法，其中所述受保護(hù)的β-D-呋喃核糖是下式(B)的化合物:
12.權(quán)利要求3-10中任一項(xiàng)的方法，其中所述受保護(hù)的β-D-呋喃核糖是:

13.權(quán)利要求3-12中任一項(xiàng)的方法，其中所述金屬路易斯酸是氯化錫或氯化鐵。
14.權(quán)利要求3-12中任一項(xiàng)的方法，其中所述金屬路易斯酸是氯化錫。
15.權(quán)利要求3-12中任一項(xiàng)的方法，其中所述金屬路易斯酸是氯化鐵。
16.權(quán)利要求3-11和13-15中任一項(xiàng)的方法，其中所述受保護(hù)的5-氮雜胞苷是下式(C)的化合物:
17.權(quán)利要求3-15中任一項(xiàng)的方法，其中所述受保護(hù)的5-氮雜胞苷是:
18.權(quán)利要求3-17中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(b)的偶聯(lián)反應(yīng)在具有低水溶性的溶劑中進(jìn)行。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述具有低水溶性的溶劑是二氯甲烷。
20.權(quán)利要求3-19中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(b)的偶聯(lián)反應(yīng)在介于約(TC和約5°C之間的溫度下進(jìn)行。
21.權(quán)利要求3-20中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(b)中的中和試劑是碳酸鹽或碳酸氫鹽。
22.權(quán)利要求3-20中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(b)中的中和試劑是碳酸氫鈉。
23.權(quán)利要求3-22中任一項(xiàng)的方法，其中在低于約10°C的溫度下猝滅步驟(b)的反應(yīng)。
24.權(quán)利要求3-23中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(c)中的堿是醇鹽。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述醇鹽是甲醇鈉。
26.權(quán)利要求3-25中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(c)中的醇是甲醇。
27.權(quán)利要求3-26中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(d)中所使用的酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸或甲磺酸。
28.權(quán)利要求3-26中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(d)中所使用的酸是鹽酸。
29.權(quán)利要求3-28中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(d)中所使用的有機(jī)溶劑是醇。
30.權(quán)利要求3-29中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(d)中所使用的有機(jī)溶劑是甲醇。
31.權(quán)利要求3-30中任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(d)中形成的5-氮雜胞苷的鹽是5-氮雜胞苷一鹽酸鹽。`
32.權(quán)利要4-31求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(e)中所使用的堿是有機(jī)堿。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述有機(jī)堿是三乙胺。
34.權(quán)利要求4-33中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(e)中所使用的有機(jī)溶劑是醇。
35.權(quán)利要求4-34中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(e)中所使用的有機(jī)溶劑是甲醇。
36.權(quán)利要求5-35中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(f)包括以下步驟: (1)在足以允許5-氮雜胞苷溶解的溫度下，將得自步驟(e)的5-氮雜胞苷溶于二甲亞砜中；任選將溶液過(guò)濾以除去不溶性顆粒； (2)將抗溶劑加入步驟(1)的溶液中；和 (3)使步驟(2)的混合物冷卻，其中5-氮雜胞苷重結(jié)晶。
37.權(quán)利要求36的方法，其中步驟(f)(2)的抗溶劑是醇。
38.權(quán)利要求36或37的方法，其中步驟(f)(2)的抗溶劑是甲醇。
39.權(quán)利要求36-38中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(f)還包括以下步驟: (4)經(jīng)過(guò)濾收集得自步驟(3)的重結(jié)晶的5-氮雜胞苷；和 (5)將得自步驟(4)的5-氮雜胞苷真空干燥。
40.一種5-氮雜胞苷的鹽，其選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽。
41.權(quán)利要求40的鹽，其中所述鹽是5-氮雜胞苷的一鹽酸鹽。
42.權(quán)利要求40的鹽，其中所述鹽是5-氮雜胞苷的一氫溴酸鹽。
43.權(quán)利要求40的鹽，其中所述鹽是5-氮雜胞苷的半硫酸鹽，其是甲醇溶劑合物。
44.權(quán)利要求40的鹽，其中所述鹽是5-氮雜胞苷的甲磺酸鹽。
45.權(quán)利要求40-44中任一項(xiàng)的鹽，其中所述鹽基本不含雜質(zhì)。
46.權(quán)利要求40-45中任一項(xiàng)的鹽，其中所述鹽基本上是晶體。
47.通過(guò)權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)的方法制備的5-氮雜胞苷或其鹽、溶劑合物、水合物或多晶型物。
48. 可自權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)的方法獲得的5-氮雜胞苷或其鹽、溶劑合物、水合物或多晶型物。
49.基本上是晶體的5-氮雜胞苷或其鹽、溶劑合物或水合物。
【文檔編號(hào)】C07H19/12GK103619864SQ201280026401
【公開(kāi)日】2014年3月5日 申請(qǐng)日期:2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月31日
【發(fā)明者】奇恩納皮萊·拉詹迪蘭, 佩里延迪·納卡拉占, 賈斯提·文卡特斯瓦勞 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因國(guó)際有限公司