制備手性化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備式(V)化合物，尤其是泊沙康唑的方法，其中所述方法包括如下步驟：(1)提供包含式(IV)化合物、質(zhì)子性溶劑體系和合適堿的混合物；以及(2)將(1)的混合物加熱而得到包含式(V)化合物的混合物。
【專利說明】制備手性化合物的方法
[0001]本發(fā)明涉及一種制備式(V)化合物,尤其是泊沙康唑(Posaconazole)的方法:
[0002]
【權(quán)利要求】
1.一種制備式(V)化合物的方法:


2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在(2)中將所述混合物加熱至40-140°C，優(yōu)選50-120°C，更優(yōu)選60-100°C，更優(yōu)選70-85°C的溫度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中在(2)中將所述混合物加熱0.1-10小時，優(yōu)選1-8小時，更優(yōu)選2-6小時的時間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中所述質(zhì)子性溶劑體系包含水和/或醇以及任選至少一種其他有機溶劑，所述至少一種其他有機溶劑優(yōu)選為酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中所述質(zhì)子性溶劑體系包含水和醇，優(yōu)選由水和醇構(gòu)成，或者包含水和酮，優(yōu)選由水和酮構(gòu)成。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的方法，其中所述醇包含1-5個碳原子且優(yōu)選選自甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇，以及其中所述酮包含3-9個碳原子且優(yōu)選選自丙酮和甲基異丁基酮(MIBK)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中所述質(zhì)子性溶劑體系包含水，其中所述質(zhì)子性溶劑體系的水含量為至多25體積％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中所述質(zhì)子性溶劑體系為水和異丙醇的混合物，其中水相對于異丙醇的體積比為1:12-3:1，優(yōu)選1:5-1:1，更優(yōu)選1:4-1:3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的方法，其中所述合適堿具有的pKb小于7，優(yōu)選至多3，更優(yōu)選至多O。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其中所述合適堿為至少一種氫氧化物，或至少一種碳酸鹽，或至少一種醇鹽,或至少一種氫氧化物和至少一種碳酸鹽的混合物,或至少一種氫氧化物和至少一種醇鹽的混合物，或至少一種碳酸鹽和至少一種醇鹽的混合物，或至少一種氫氧化物、至少一種碳酸鹽和至少一種醇鹽的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述氫氧化物選自堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，優(yōu)選堿金屬氫氧化物，更優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰；其中所述碳酸鹽選自堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽，更優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀；其中所述醇鹽選自堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽，優(yōu)選堿金屬醇鹽，更優(yōu)選鈉醇鹽、鉀醇鹽、鋰醇鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述醇鹽選自甲醇鹽、乙醇鹽、異丙醇鹽和正丁醇鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其中在(I)中所提供的所述混合物中，所述合適堿相對于式(IV)化合物的摩爾比為0.1:1-3:1，優(yōu)選0.75:1-1.5:1，更優(yōu)選0.95:1-1.05:1。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項的方法，其中將(I)的混合物加熱的步驟(2)在不存在雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)和三甲基甲硅烷基鹵(TMS)，優(yōu)選三甲基甲硅烷基碘(TMSI)和/或三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，更優(yōu)選三烷基甲硅烷基鹵下，優(yōu)選在不存在甲硅烷基化劑下進行。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的方法，其中X2為式(X2)的基團:
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中R1為具有1-4個碳原子，優(yōu)選I或2個碳原子，最優(yōu)選2個碳原子的烷基，尤其是乙基，以及其中-R’為-0-R，其中-R為-H或選自-Si (CH3) 3和芐基的羥基保護基團，優(yōu)選-H。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項的方法，其中X1為式(Xl)的基團:
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項的方法，其中基團X2為:

19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項的方法，其中式(IV)化合物和/或式(IV’ )化合物為優(yōu)選結(jié)晶的式(IVa)化合物或其鹽:
20.在權(quán)利要求19從屬于權(quán)利要求18的情況下根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中式(IV’)化合物為式(IVd)化合物，所述方法進一步包括: (0.5)分離式(IV’ )化合物，優(yōu)選通過結(jié)晶分離，更優(yōu)選作為式(IV’ )化合物:咪唑:DCM的結(jié)晶加合物分離。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項的方法，進一步包括: (3)由⑵中得到的混合物結(jié)晶式(V)化合物； (4)任選分離結(jié)晶的化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中在(2)之后且在(3)之前不對式(V)化合物進行萃取步驟。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22的方法，其中在(3)中使式(V)化合物在酮，優(yōu)選丙酮存在下結(jié)晶。
24.根據(jù)權(quán)利要求21-23中任一項的方法，其中在(3)中使式(V)化合物在水和醇，優(yōu)選異丙醇存在下結(jié)晶。
25.根據(jù)權(quán)利要求21-24中任一項的方法，其中在(3)中使式(V)化合物晶種存在下結(jié)晶。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中式(V)化合物為式(Vb)化合物:
27.根據(jù)權(quán)利要求21-26中任一項的方法，其中在(3)中的結(jié)晶在35°C或更低，優(yōu)選0-20°C，更優(yōu)選10-15°C的溫度以及5-14，優(yōu)選5-9，更優(yōu)選6_8的pH下進行。
28.根據(jù)權(quán)利要求21-27中任一項的方法，其中由(3)或(4)得到的結(jié)晶化合物不進行隨后的層析提純步驟。
29.根據(jù)權(quán)利要求21-28中任一項的方法，其中將由(3)或(4)得到的結(jié)晶化合物，尤其是式(Vb)化合物再結(jié)晶:
30.一種包含式(V)化合物的混合物:
31.根據(jù)權(quán)利要求30的混合物，含有: -至多5重量ppm，優(yōu)選至多I重量ppm，所述混合物尤其不含雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)和/或三甲基甲硅烷基鹵(TMS)，優(yōu)選三甲基甲硅烷基碘(TMSI)和/或三甲基甲硅烷基氯(TMSC1)，優(yōu)選BSA和/或三烷基甲硅烷基鹵，更優(yōu)選甲硅烷基化劑；和/或 -至多5重量ppm，優(yōu)選至多I重量ppm，所述混合物尤其不含一種或多種選自三乙胺、1，8- 二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯(DBU)和磷腈堿的化合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或31的混合物，其中式(V)化合物為式(Vf)化合物:
33.根據(jù)權(quán)利要求32的混合物，其中式(V)化合物為式(Vb)化合物:
34.一種包含優(yōu)選結(jié)晶的式(Va)的手性化合物或其鹽的組合物:




35.根據(jù)權(quán)利要求34的組合物，其可以由根據(jù)權(quán)利要求21-29中任一項的方法得到或者由根據(jù)權(quán)利要求21-29中任一項的方法得到。
36.一種用于治療真菌侵染的藥物組合物，包含抗真菌有效量的根據(jù)權(quán)利要求34或35的組合物和用于此的可藥用添加劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求34或35的組合物，用作藥物。
38.根據(jù)權(quán)利要求34或35的組合物，用于一種在需要治療或預防真菌侵染的哺乳動物中治療或預防該類侵染的方法中。
39.質(zhì)子性溶劑體系，優(yōu)選包含水和/或醇的質(zhì)子性溶劑體系在使用式(IV)化合物作為原料制備式(V)化合物中的用途:

【文檔編號】C07D249/08GK103635465SQ201280029519
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年6月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月16日
【發(fā)明者】T·威赫爾姆, M·朗奈爾 申請人:桑多斯股份公司