使用有機(jī)酸作為助溶劑的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-n-[5-(4-甲基-1h ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及尼羅替尼（nilotinib）或其藥學(xué)可接受鹽的可溶性藥物組合物，其使用一或多種有機(jī)酸作為助溶劑，提高了尼羅替尼的生物利用度并抑制與尼羅替尼的某些組合物有關(guān)的食物效應(yīng)。該藥物組合物為固體口服劑型的形式，包括膠囊及片劑。
【專利說明】使用有機(jī)酸作為助溶劑的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N- [5- (4-甲基-1 H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的修飾釋放制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含以增溶或非晶形態(tài)存在的治療化合物尼羅替尼(nilotinib)(式I)。該藥物組合物還包含至少一種有機(jī)酸作為助溶劑，以提高尼羅替尼的生物利用度并抑制與尼羅替尼的某些組合物有關(guān)的食物效應(yīng)。
[0002]發(fā)明背景
[0003]尼羅替尼是4-甲基-3-[[4-(3_吡啶基)-2_嘧啶基]氨基]-N_[5_(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。尼羅替尼的一種特別有效的鹽是尼羅替尼鹽酸鹽單水合物。這些治療化合物可用作Bcr-Abl的蛋白酪胺酸激酶(TK)活性的抑制劑?？捎眠@樣的治療化合物治療的病癥的實(shí)例包括(但不限于)慢性骨髓性白血病及胃腸道間質(zhì)瘤。
[0004]需要將尼羅替尼及下文揭示的其他治療化合物配制成藥物組合物，尤其是固體口服劑型，由此可將這些化合物的治療益處傳遞給有需要的患者。提供這樣的包括尼羅替尼的組合物的一個(gè)問題是尼羅替尼的生理化學(xué)性質(zhì)，因?yàn)槟崃_替尼及其鹽是難溶于水的化合物且難以配制及遞送(即，在口服攝入時(shí)是生物可利用的)。
[0005]發(fā)明概述
[0006]本發(fā)明提供尼羅替尼或其藥學(xué)可接受鹽的增溶或非晶形的藥物組合物，其使用一或多種有機(jī)酸作為助溶劑，以提高尼羅替尼的生物利用度并抑制與尼羅替尼的某些組合物有關(guān)的食物效應(yīng)。該藥物組合物為口服劑型形式，較佳為固體口服劑型，包括膠囊、片劑和多顆粒劑。
[0007]本發(fā)明的各個(gè)方面、有利特性及優(yōu)選實(shí)施方式分別單獨(dú)或組合概述于以下有關(guān)本發(fā)明的項(xiàng)目中:
[0008]一種非晶形的4-甲基-3- [ [4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N- [5_ (4_甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽。
[0009]一種劑型，其包含非晶形的4-甲基-3-[[4-(3_吡啶基)-2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽。
[0010]如項(xiàng)目2的劑型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)_2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽和至少一種有機(jī)酸。
[0011]如項(xiàng)目2或3的劑型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽和至少一種有機(jī)酸，且具有超過市售TasignaTM硬明膠膠囊130%的空腹態(tài)生物利用度。
[0012]如項(xiàng)目3至5中任一項(xiàng)的劑型，其包含4-甲基-3-[[4-(3_吡啶基)_2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽和至少一種有機(jī)酸，且AUC和/或Cmax的餐后/空腹比為0.8-1.5。
[0013]如項(xiàng)目3至6中任一項(xiàng)的劑型，其中所述至少一種有機(jī)酸選自:乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、已二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環(huán)已羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2- 二磺酸、苯磺酸及抗壞血酸。
[0014]該劑型，其中所述有機(jī)酸為檸檬酸。
[0015]該劑型，其中所述有機(jī)酸為乳酸。
[0016]該劑型，其中所述有機(jī)酸為乙酸。
[0017]該劑型,其還包含表面活性劑或陰離子聚合物。
[0018]該劑型，其中所述表面活性劑或陰離子聚合物為CYP3A4或Pg-P抑制劑。
[0019]該劑型，其中所述表面活性劑為泊洛沙姆(Poloxamer)407和/或維生素E TPGS0
[0020]該劑型，其中所述聚合物為Eudragid L100-55。
[0021]該劑型，其中所述劑型的水含量低于10%w/w，優(yōu)選低于5%w/w，尤其低于2%w/w。
[0022]該劑型，其還包含用于使該劑型固化的賦形劑。
[0023]該劑型，其中所述劑型為固體。
[0024]該劑型，其中所`述劑型為片劑。
[0025]該劑型，其中所述劑型為膠囊。
[0026]一種制備非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽的方法，其包括添加至少一種有機(jī)酸的步驟。
[0027]一種制備包含非晶形的4-甲基-3-[[4-(3_吡啶基)_2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽和至少一種有機(jī)酸的劑型的方法，其包括熔融擠出4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽及所述至少一種有機(jī)酸的步驟。
[0028]一種方法，其中將4-甲基-3-[[4-(3_吡啶基)_2_嘧啶基]氨基]-N_[5_(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽與至少一種有機(jī)酸混合并一起熔融擠出。
[0029]一種制備包含4-甲基-3-[[4-(3_吡啶基)-2_嘧啶基]氨基]-N_[5_(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽和至少一種有機(jī)酸的劑型的方法，其包括噴霧干燥至少部分溶解的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽及添加所述至少一種有機(jī)酸的步驟。
[0030]該方法，其中所述4-甲基-3-[[4-(3_吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N_[5_(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽及所述至少一種有機(jī)酸共同呈噴霧干燥用溶液或懸浮液形式。
[0031]如上述項(xiàng)目中任一項(xiàng)的方法，其還包括添加表面活性劑或陰離子聚合物的步驟。
[0032]該方法，其中所述表面活性劑或陰離子聚合物為CYP3A4或Pg-P抑制劑。[0033]該方法，其中所述表面活性劑為泊洛沙姆407和/或維生素E TPGS0
[0034]該方法，其中所述聚合物為Eudragid L100-55。
[0035]該方法，其還包括獲得固體劑型的步驟。
[0036]該方法，其中所述固體劑型為片劑或膠囊。
[0037]有機(jī)酸的用途，其用于提高尼羅替尼的生物利用度。
[0038]有機(jī)酸的用途，其用于抑制與包含尼羅替尼或其藥學(xué)可接受鹽的藥物組合物有關(guān)的食物效應(yīng)。
[0039]如上述項(xiàng)目中任一項(xiàng)的劑型，其用作藥物。
[0040]該劑型，其中所述藥物為于2至8°C下冷藏儲(chǔ)存。
[0041]附圖簡(jiǎn)述
[0042]圖1概述尼羅替尼乳酸制劑的溶解曲線。
[0043]圖2概述在狗中測(cè)試的尼羅替尼乳酸制劑的Cmax數(shù)據(jù)。
[0044]圖3概述在狗中測(cè)試的尼羅替尼乳酸制劑的AUC數(shù)據(jù)。
[0045]圖4概述尼羅替尼檸檬酸中間體的X-射線衍射(XRD)數(shù)據(jù)。
[0046]圖5概述尼羅替尼檸檬酸中間體的差示掃描量熱分析數(shù)據(jù)。
[0047]圖6概述尼羅替尼檸檬酸中間體的熱重量分析數(shù)據(jù)。
[0048]圖7概述尼羅替尼檸檬酸中間體的熱重量分析數(shù)據(jù)。
[0049]圖8概述尼羅替尼檸檬酸制劑于環(huán)境條件下儲(chǔ)存6個(gè)月后的XRD數(shù)據(jù)。
[0050]圖9概述尼羅替尼檸檬酸制劑的兩步驟溶解曲線。
[0051]圖10概述尼羅替尼檸檬酸MR片劑(緩慢)的兩步驟溶解曲線。
[0052]圖11概述在狗中測(cè)試的尼羅替尼檸檬酸制劑的Cmax數(shù)據(jù)。
[0053]圖12概述在狗中測(cè)試的尼羅替尼檸檬酸制劑的AUC數(shù)據(jù)。
[0054]發(fā)明詳述
[0055]本發(fā)明提供尼羅替尼或其藥學(xué)可接受鹽的增溶或非晶形的藥物組合物，其使用一或多種有機(jī)酸作為助溶劑，以提高尼羅替尼的生物利用度并抑制與尼羅替尼的某些組合物有關(guān)的食物效應(yīng)。
[0056]然后，將尼羅替尼的可溶性固體劑型封裝至硬明膠膠囊中、壓縮成片劑或填充進(jìn)藥囊中，以形成固體口服劑型。
[0057]如本文所使用，尼羅替尼是指式I的4-甲基-3- [ [4- (3-吡啶基)_2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺:
[0058]
【權(quán)利要求】
1.一種非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽。
2.一種劑型，其包含非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽。
3.如權(quán)利要求2的劑型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽和至少一種有機(jī)酸。
4.如權(quán)利要求2或3的劑型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽和至少一種有機(jī)酸，且具有超過包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的硬明膠膠囊130%的空腹態(tài)生物利用度。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的劑型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽和至少一種有機(jī)酸，且AUC和/或Cmax的餐后/空腹比為0.8-1.5。
6.如權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)的劑型，其中所述至少一種有機(jī)酸選自:乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、已二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環(huán)已羧酸、金剛烷羧酸、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2- 二磺酸、苯磺酸及抗壞血酸。
7.如權(quán)利要求3、5或6的劑型，其中所述有機(jī)酸為檸檬酸。`
8.如權(quán)利要求3、5或6的劑型，其中所述有機(jī)酸為乳酸。
9.如權(quán)利要求3、5或6的劑型，其中所述有機(jī)酸為乙酸。
10.如權(quán)利要求3至9中任一項(xiàng)的劑型，其還包含表面活性劑或陰離子聚合物。
11.如權(quán)利要求10的劑型，其中所述表面活性劑或陰離子聚合物為CYP3A4或Pg-P抑制劑。
12.如權(quán)利要求10或11的劑型，其中所述表面活性劑為泊洛沙姆(Poloxamer)407和/或維生素E TPGS。
13.如權(quán)利要求10或11的劑型，其中所述聚合物為EudragidL100-55。
14.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的劑型，其中所述劑型的水含量低于10%w/w，優(yōu)選低于5%w/w,尤其低于2%w/w。
15.如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的劑型，其還包含用于使該劑型固化的賦形劑。
16.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的劑型，其中所述劑型為固體。
17.如權(quán)利要求16的劑型，其中所述劑型為片劑。
18.如權(quán)利要求16的劑型，其中所述劑型為膠囊。
19.一種制備非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽的方法，其包括添加至少一種有機(jī)酸的步驟。
20.一種制備包含非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽和至少一種有機(jī)酸的劑型的方法，其包括熔融擠出4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽及所述至少一種有機(jī)酸的步驟。
21.如權(quán)利要求20的方法，其中將所述4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)_2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽和至少一種有機(jī)酸混合并一起熔融擠出。
22.—種制備包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]_N-[5_(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽和至少一種有機(jī)酸的劑型的方法，其包括噴霧干燥至少部分溶解的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽及添加所述至少一種有機(jī)酸的步驟。
23.如權(quán)利要求22的方法，其中所述4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受鹽及所述至少一種有機(jī)酸共同呈用于噴霧干燥的溶液或懸浮液形式。
24.如權(quán)利要求20至23中任一項(xiàng)的方法，其還包括添加表面活性劑或陰離子聚合物的步驟。
25.如權(quán)利要求24的方法，其中所述表面活性劑或陰離子聚合物為CYP3A4或Pg-P抑制劑。
26.如權(quán)利要求24或25的方法，其中所述表面活性劑為泊洛沙姆407和/或維生素ETPGS。
27.如權(quán)利要求24或25的方法，其中所述聚合物為EudragidL100-55。
28.如權(quán)利要求20至27中任一項(xiàng)的方法，其還包括獲得固體劑型的步驟。
29.如權(quán)利要求28的方法，其中所述固體劑型為片劑或膠囊。
30.有機(jī)酸的用途，其用于提高尼羅替尼的生物利用度。
31.有機(jī)酸的用途，其用于抑制與包含尼羅替尼或其藥學(xué)可接受鹽的藥物組合物有關(guān)的食物效應(yīng)。
32.如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的劑型，其用作藥物。
33.如權(quán)利要求32的劑型，其中所述藥物為于2至8°C下冷藏儲(chǔ)存。
【文檔編號(hào)】C07D401/14GK103608342SQ201280029595
【公開日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2012年6月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月14日
【發(fā)明者】李守峰, S·庫(kù)馬爾, N·J·卡維曼丹, 盧恩先 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司