制備4-甲基噁唑-5-甲酰胺的方法
【專利摘要】一種將4-甲基-噁唑-5-羧酸低級烷基酯與摩爾過量的無水液氨反應制備合成吡哆醇過程中的中間體4-甲基噁唑-5-甲酰胺的方法。
【專利說明】制備4-甲基噁唑-5-甲酰胺的方法
[0001]本發(fā)明涉及一種制備4-甲基噁唑-5-甲酰胺(MOXA)的新方法。所述化合物在合成吡哆醇(維生素B6)中是非常有價值的中間體。
[0002]現(xiàn)已公開了多種生產吡哆醇的方法。最重要的一些方法的概要可在例如UllmannJ s Encyclopedia of Industrial Chemistry,第 5 版，1996，vol.A27, p.533ff中可找到。對于工業(yè)合成吡卩多醇，現(xiàn)在幾乎都采用Kondratyeva, G.Y., Khim.NaukaPromst.2, 666(1957)中描述的方法，其中馬來酸或其衍生物與噁唑發(fā)生Diels-Alder反應獲得嘧啶環(huán)。在該合成路徑中特別優(yōu)選的噁唑是5-氰基-4-甲基-噁唑(M0XN)。US5, 910，594描述了在氨的存在下，在非質子有機溶劑中用四氯化硅脫水處理5-氨基甲?；?4-低級烷基-噁唑生產5-氰基-4-低級烷基-噁唑。根據US5，502, 212的公開，在極性、非質子的有機溶劑中通過起始物與N，N- 二取代甲酰胺和三聚氯氰反應將OXA脫水為相應的0XN。從相應的MOXA生產MOXN的產率為理論的99.4%。然而，起始物的制備并沒有公開。雖然Ullmann’ s Encyclopedia(Mi)第533頁提到了將4_甲基-噁唑_5_羧酸乙酯(MOXE)轉化為M0XA，但是沒有提供包括任何反應條件，包括產率和純度的有關該反應的任何參考。另外，US4，772，718描述了在氨和氧化鋯或氧化鉿催化劑存在下在氣相中一步將MOXE轉化為M0XN。轉化99%可獲得78%至81%M0XN的產率。然而，其存在的不足是使用相對昂貴的催化劑以及為了實現(xiàn)最佳的反應控制需要維護十分精準的反應條件。因而，工業(yè)生產的成本高。
[0003]US2009/0036450中描述了 2_甲基-2-苯乙基-噁唑-5-甲酰胺的生產，其中室溫下將4-甲基-2-苯乙基-噁唑-5-羧酸乙酯的7N氨/乙醇溶液與28%甲醇鈉的甲醇溶液一起攪拌7天。然后添加氯化銨，濃縮后將殘留物溶于甲醇中同時添加水使最終產物沉淀。目標產物的產率為68.0%但其純度未測定。該方法并不推薦用于MOXE到MOXA的大量工業(yè)
生產。`
[0004]因此，本發(fā)明的目標是找到一個在工業(yè)合成所需條件下以高產率將MOXE轉化為MOXA的方法。
[0005]根據本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)在相對便宜的催化劑存在下用無水液氨處理，可以將MOXE以高產率(90%以及更高)幾乎定量地(高于99.0%)轉化為M0XA。
[0006]因此，本發(fā)明涉及一種制備4-甲基-噁唑-5-甲酰胺的方法，其特征在于將4-甲基-惡唑-5-羧酸低級烷基酯與摩爾過量的無水液氨反應。優(yōu)選地,該反應在選自銨鹽、季銨鹽和堿金屬磷酸鹽的催化劑存在下進行。
[0007]4-甲基-噁唑-5-羧酸低級烷基酯為4-甲基-噁唑-5-羧酸的CV6-烷基酯。(V6-烷基可以是直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基，優(yōu)選甲基和乙基。這些酯為市售的或者可通過例如EP27020B1和US2009/0036450描述的方法或類似方法制備得到。
[0008]基于摩爾量，過量的無水液氨與噁唑-5-羧酸酯應至少為2:1并且適宜為5-20:1范圍內，優(yōu)選為10-15:1，更優(yōu)選為14-18:1。
[0009]本發(fā)明的反應中可采用的催化劑是相對較便宜并且是具有足夠純度的市售易得的試劑。公式NH4X的銨鹽例子是那些其中X是例如鹵化氫、硫酸和磷酸等無機酸的陰離子或者是本領域已知的強有機酸的陰離子。在2-或3-元酸的情況下，可以使用單_、兩-或三-元銨鹽和混合的金屬/銨鹽，其中金屬可以是例如鐵(II)或堿金屬，優(yōu)選鈉或鉀。強有機酸的例子有羧酸(單、2-、3_、多元)，例如甲酸、醋酸、三氟乙酸和檸檬酸。
[0010]季銨鹽催化劑的公式為[N(R1)3R2=X,其中R1是低級烷基；R2是氫或低級烷基并且X是如上定義的無機或有機酸的陰離子。低級烷基最多有6個碳原子，優(yōu)選甲基和乙基。
[0011]堿金屬磷酸鹽可以是單-，2-和3元的(MeH2P04、Me2HPO4, Me3PO4)，且所述金屬優(yōu)選鈉或鉀。
[0012]優(yōu)選的催化劑是銨鹵化物(X=F、Cl、Br)，尤其優(yōu)選氯化銨。
[0013]所述反應中催化劑的量并不重要，其可在一個較寬范圍內變動。優(yōu)選地，相對于噁唑-5-羧酸酯，其存在的摩爾量至少為0.01至0.5范圍內，優(yōu)選地為0.025至0.2范圍內。
[0014]所述方法在適于在液氨中進行所述反應的且為本領域技術人員所知的壓強和溫度條件下方便地實施，優(yōu)選地壓強為5至20bar (=絕對帕)，溫度為10至50°C。
[0015]在小于24小時內，通常在5至20小時后，反應完成。將氣和母液蒸發(fā)后很各易分離出晶體形式的噁唑-5-甲酰胺。
[0016]任選地在純化后，根據本領域公知的方法將MOXA轉化成吡哆醇及其酸加成鹽。
[0017]本發(fā)明通過以下實施例更詳細說明。
[0018]概述
[0019]除了實施例35，所有的實施例均在配有攪拌器、壓力控制器和溫度控制器的500-ml鋼高壓釜中進行。全部產率都基于GC分析以面積％提供并且與NMR分析測定的產率相關聯(lián)。
[0020]GC 分析
[0021]在配有split-進樣器和FID檢測器的惠普HP-6850系列中實施GC分析。用BSTFA在HP-1，二甲基聚硅氧烷(30m x320 u m, 0.25 u m)柱上以以下溫度程序實現(xiàn)嘧啶中的衍生后分離:5(TC (Omin) — (5°C /min) — 100°C (IOmin) — 35°C /min — 180°C (2.2min) 10°C /min — 310。。(13min)。進樣器溫度:250 °C ;檢測器溫度:300 0C0
[0022]GC-MS 分析
[0023]在惠普HP-6899，MSD-5973系列系統(tǒng)中進行GC-MS分析。用BSTFA在Rtx-5Sil MS (30m x280 y m，0.25 y m)柱中以以下溫度程序實現(xiàn)嘧啶中的衍生后分離:70°C (Omin) — (10°C /min) — 315。。(15min)。通過電子電離(EI)產生質譜圖。
[0024]氨(Carbagas，品質>99.98%，H20〈0.01%)和催化劑均為市售并且無需進一步純化
便可使用。
[0025]米用4_ 甲基-噁唑 _5_ 羧酸乙酯(MOXE, ex.DSM Nutritional ProductsGrenzach, 87.8%GC)無需進一步純化。
[0026]實施例1:用氯化銨催化制備MOXA⑵
[0027]20分鐘內邊攪拌(300rpm)邊將59.5g (3500mMol)的液氨加入到44.2g(250mMol)4-甲基噁唑_5_羧酸乙酯、MOXE(I)和0.67g(12.5mMol)氯化銨的混合物中。在添加反應物過程中內部溫度維持在10°C至15°C之間。Sbara下將反應混合物加熱到30°C持續(xù)20小時，之后降溫到20°C，然后在常壓2小時內蒸發(fā)掉氨。用氮凈化反應器三次。過濾結晶，用20ml的2-丙醇清洗，之后在40°C，20mbar下干燥。在降低的壓強(15mbar, 40°C )下蒸發(fā)母液并在40°C，2Ombar下干燥殘留物。
[0028]基于I，獲得的粗產物2具有99.4% (1H NMR)的純度和96.5%的產率。
[0029]實施例2和3:在不同反應溫度下用氯化銨催化制備2
[0030]在不同反應溫度下重復進行實施例1。所有產率和選擇性(表1)都基于I。為更好比較，將實施例1的結果列入表格中。
[0031]復Ii不同反應溫度下在氯化銨存在下制備2
[0032]
【權利要求】
1.一種制備4-甲基噁唑-5-甲酰胺的方法，其特征在于將4-甲基-噁唑-5-羧酸低級烷基酯與摩爾過量的無水液氨反應。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述反應在存在催化劑的情況下反應，該催化劑選自銨鹽、季銨鹽和堿金屬磷酸鹽。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述溫度在10至50°C范圍內。
4.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述反應在5至20bara的壓力下進行。
5.根據權利要求1至4任一所述的方法，其中所述4-甲基-噁唑-5-羧酸低級烷基酯為4-甲基-噁唑-5-羧酸乙酯。
6.根據權利要求2至5任一所述的方法，其中所述催化劑為鹵化物銨鹽， 優(yōu)選氯化銨。
7.一種制備維生素B6 (批哆醇)和其酸性添加鹽的方法，其特征在于將根據權利要求1至4任一所述的方法獲得的4-甲基噁唑-5-甲酰胺轉化為吡哆醇或其酸性添加鹽。
【文檔編號】C07D263/34GK103608338SQ201280030753
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2012年5月31日 優(yōu)先權日:2011年6月20日
【發(fā)明者】沃納·邦拉蒂, 喬斯萊恩·菲斯柴瑟, 沈紅燕 申請人:帝斯曼知識產權資產管理有限公司