2’，3’-二脫氧-2’-α-氟-2’-β-C-甲基核苷和其前藥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的是滿足前述需要。因為大部分的抗HN核苷類是2’,3’-二脫氧核苷類，該類已被證明是用于磷酸化的激酶的極好底物。2’,3’-二脫氧-2,-a-氟-2’-{3-C-甲基-核苷類可以被視為一種獨特類型的2’,3’-二脫氧核苷類，該類是激酶的良好底物，因為氟模擬氫。它也可以被視為整合入HCV的RNA的核糖-核苷類，因為2’-氟-a模擬2’-a-OH基。
【專利說明】2’，3’ — 二脫氧-2’ - α -氟-2’ - β -C-甲基核苷和其前藥
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請依據35U.S.C.§ 119(e)要求于2011年7月19日提交的美國臨時專利申請序列號61/509，478的 優(yōu)先權，所述臨時專利申請以全文引用的方式并入本文中。
【技術領域】
[0003]本發(fā)明涉及2’，3’ - 二脫氧-2’ - α -氟-2’ - β -C-甲基核苷和其前藥，以及其用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的治療用途。本發(fā)明還涉及用于制備本文公開的核苷的方法和中間體。
【背景技術】
[0004]丙型肝炎病毒(HCV)是正鏈RNA病毒。據估計，世界上有約1.7億人感染HCV。直到2011年5月為止，已被美國FDA批準用于慢性HCV的治療是以聚乙二醇化干擾素_ α與利巴韋林(ribavirin)組合作為標準療法(S0C)。不幸的是，這種治療的功效有限，在基因型-1感染群體中反應率僅40-50%,而基因型-1在美國和中國是最普遍的基因型。在2011年5月，FDA批準將依斯維克(Incivek)(威爾泰克斯公司(Vertex))和維克待利斯(Victelis)(默克公司(Merck))與SOC組合用于治療HCV感染。這些組合可使反應率提高到60%至70%。然而，其臨床適用性因其包括抑郁、貧血以及皮疹的嚴重副作用而仍然有限。
[0005]已經鑒別出許多用于直接起作用的抗HCV劑的藥物開發(fā)的潛在分子靶標，包括NS2-NS3自體蛋白酶、N3蛋白酶、N3解旋酶以及NS5B聚合酶。NS5B RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)是復制單鏈正義RNA基因組所必需的，并且這種酶已經在藥物化學家中間引起了巨大的興趣。針對HCV具活性的核苷是NS5B RdRp抑制劑。核苷必須轉化為其相應的三磷酸酯，其在3’ -端整合到病毒RNA中，以致以鏈終止劑形式使病毒RNA伸長停止。
[0006]一些核苷活性較弱，因為它們不能有效地被激酶磷酸化或者根本不是激酶的底物，而一些惰性核苷當以化學方式轉化為其三磷酸酯時，變得在體外針對某些病毒的活性很強。核苷磷酸酯(核苷酸)本身不能非常經常地用作藥物，因為它們在進入細胞中之前被膜核苷酸和其他水解酶脫磷酸化或者其極性太強而不能進入細胞中。為了提高核苷的生物活性，已經對其磷酸酯前藥進行了研究，因為它們可潛在地繞開限速的第一步的磷酸化。最近，氨基磷酸酯前藥途徑已經證實是一種使生物惰性核苷轉化為活性核苷單磷酸酯，從而繞開限速第一步的磷酸化的有效方法(藥物化學雜志(J.Med.Chem.)，2007，50 (22)，5463-5470)。已經報導核苷氨基磷酸酯有效地將核苷5’ -單磷酸酯遞送到肝臟中(W02008/121634 ；W02008/082601以及W02008/082602)。在最近幾年中，已經有許多專利申請公開了利用氨基磷酸酯作為核苷前藥來將核苷單磷酸酯遞送到組織中，尤其是遞送到肝臟中(US6455513、W02009/052050, TO2008/121634、W02008/083310UW02008/062206, W02007/002931, W02008/085508, W02007/095269, W02006/012078,W02006/100439)。核苷單磷酸酯可以進一步磷酸化為二磷酸酯，并且接著成為生物活性三磷酸酯。因此，本發(fā)明同時研究了所合成核苷的磷酸酯前藥。
[0007]已經鑒別出兩類核苷或核苷酸，即2’位和4’位被修飾的核苷或核苷酸為抗HCV劑。其中有數種已經進展到各種臨床試驗階段。有關R1626和NM-283的第II期臨床試驗已經分別由于其嚴重副作用而終止，包括GI毒性和貧血。其他五種候選物，即 R7128 (US7429572)、PS1-7977 (US7964580)、PS1-938 (TO/2009/152095)、IDX-184(W0/2008/082601)以及INX-189 (W0/2010/081082)在體外和在臨床試驗中顯示有前景的抗HCV功效和針對病毒耐藥性的更高屏障性。
[0008]這些核苷和核苷酸充當HCV RdRp的非專性(non-obligate)鏈終止劑，因為它們都具有3’ -OH。迄今為止尚未開發(fā)出抑制HCV復制的專性鏈終止劑，這也許是因為3’ -羥基的存在是核糖核苷細胞內磷酸化的關鍵結構決定因素。
[0009]諸如FTC、2’，3’ -二脫氧核苷、2’，3’ _二脫氧_2’，3’ _二脫氫核苷之類的大多數有效的抗病毒核苷發(fā)揮其治療HBV和HIV的作用，因為它們由于缺乏3’ -OH而不能支持新合成的病毒聚核苷酸的伸長。2’-C-甲基核苷和4’-疊氮基核苷顯示其抗HCV活性，這可能是由于其在2’位或4’位處的空間位阻，此會降低新合成的病毒聚核苷酸在3’-OH處發(fā)生鏈伸長的可能性。如果無3’ -OH的核苷顯示有效的抗HCV活性，那么它們將會充當病毒RNA的專性鏈終止劑。然而，無3’ -OH的核糖核苷可能不是激酶磷酸化的良好底物(藥物化學雜志(J.Med.Chem.) 2004，47，5041)。一些小組研究了作為潛在抗HCV劑的3’ -脫氧核苷和其磷酸酯前藥(抗病毒化學和化療(Antivir.Chem.Chemother.) 2002, 13, 363 ;抗病毒研究(Antivir.Res.) 2003, 58, 243 ;捷克斯洛伐克化學通訊藏書(Collet.Czech.Chem.Comm.)2006，71，991)。3’ -脫氧-2’ -C-甲基胞苷的抗HCV活性的丟失可能是因為其缺乏3’ -OH，這導致不能有效地磷酸化這種核糖核苷(抗病毒研究(Anti viral Res.) 2003，58，243 ;抗菌劑與化療(Antimicrob.Agents Chemother.) 2005, 49, 2050 ;抗菌劑與化療(Antimicrob.Agents Chemother.) 2007,51, 2920)。
[0010]
【權利要求】
1.一種式(I)化合物:
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的前藥或其鹽，其選自下式化合物:
3.如權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的前藥或其鹽，其中R1是H、單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。
4.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自下式的穩(wěn)定磷酸酯前藥化合物:
5.如權利要求1或4所述的化合物或其藥學上可接受的前藥或鹽，其選自根據下式的穩(wěn)定磷酸酯前藥的非對映異構體或其混合物:
6.如權利要求1或4所述的化合物或其藥學上可接受的前藥或其鹽，其選自根據下式的穩(wěn)定磷酸酯前藥和其非對映異構體:
7.如權利要求1和4至6中任一項所述的化合物，其選自根據下式的穩(wěn)定磷酸酯前藥和其非對映異構體:
8.如權利要求1和4至7中任一項所述的化合物，其選自下式化合物:
9.一種藥物組合物，其包含如權利要求1至8中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載劑。
10.如權利要求9所述的藥物組合物，其進一步包含第二種或更多種抗HCV劑。
11.一種如權利要求1至8中任一項所述的化合物的用途，其用于制造供治療患者的丙型肝炎病毒感染的藥物。
12.如權利要求11所述的用途，其與第二種或更多種抗HCV劑組合。
13.一種治療丙型肝炎病毒感染的方法，其包含向需要所述治療的患者投與治療有效量的如權利要求1至8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的前藥或鹽或者如權利要求9所述的藥物組合物。
14.如權利要求13所述的方法，其進一步包含向所述患者投與治療有效量的第二種或更多種抗HCV劑。
15.—種制備如權利要求1至8中任一項所述的核苷化合物的方法，其包含: a.使用(PhSO2)NF或其他氟化試劑在堿存在下，通過下式的內酯化合物的立體專一性氟化:
16.一種適用于制備如權利要求1至8中任一項所述的化合物或如權利要求9所述的組合物的中間體，其選自下式化合物:
【文檔編號】C07D473/18GK103987712SQ201280030844
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2012年7月19日 優(yōu)先權日:2011年7月19日
【發(fā)明者】?？? 黃強, 周素萍 申請人:南京邁勒克生物技術研究中心