用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的吲哚胺衍生物的制作方法
【專利摘要】式(IA)的吲哚胺衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物,其中R1表示未被取代或被鹵素原子、-OH或C1-C3-烷基取代的芐基;未被取代或在苯環(huán)上被鹵素原子、-OH或C1-C3-烷基取代的苯基磺?;?;G1表示苯氧基烷基、雜芳氧基烷基-或雜環(huán)氧基烷基-哌嗪部分;所述化合物可以用于治療和/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
【專利說明】用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的吲哚胺衍生物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及對多巴胺能、5-羥色胺能和腎上腺素能受體以及5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體具有親和力的新的吲哚胺衍生物、包含它們的藥物組合物及其應(yīng)用。所述化合物可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的疾病,例如精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙或阿爾茨海默病。
[0002]本領(lǐng)域的狀態(tài)
[0003]中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙被視為全球性的醫(yī)學(xué)問題。許多患有那些疾病的人正在不斷地增長,特別是在高度發(fā)達(dá)的國家中且集中于發(fā)展中國家。
[0004]在所有的精神疾病中,精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁癥、焦慮、睡眠障礙和成癮是主要的疾病。主要的神經(jīng)病學(xué)障礙是阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇癥和不同的疼痛障礙。
[0005]作為精神分裂癥的主要治療的抗精神病藥物基于它們在長期治療后誘發(fā)神經(jīng)學(xué)副作用的易發(fā)生性被分成兩個主要類型。典型抗精神病藥物,例如氯丙嗪和氟哌啶醇,在反復(fù)給藥后誘發(fā)各種錐體外系副作用(EPS),包括帕金森樣癥狀和遲發(fā)性運(yùn)動障礙。用所謂的非典型抗精神病藥例如氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑進(jìn)行的反復(fù)治療與神經(jīng)學(xué)副作用的低發(fā)生率相關(guān)。典型抗精神病藥減少陽性癥狀,但不減少陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙。血漿催乳素水平在人體內(nèi)增加且存在體重增加,其可能導(dǎo)致代謝綜合征發(fā)生。非典型抗精神病藥物有效地減少陽性癥狀且在一定程度上還減少陰性癥狀和認(rèn)知障礙,同時產(chǎn)生嚴(yán)重性較低的EPS。非典型抗精神病藥物在它們升高人體內(nèi)血漿催乳素水平的傾向性方面不同。典型抗精神病藥阻斷邊緣葉系統(tǒng)和黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中的多巴胺D2受體。這種機(jī)制負(fù)責(zé)抗精神病作用(減少陽性癥狀)和誘導(dǎo)EPS。在對不同抗精神病藥物治療有響應(yīng)的患者的紋狀體內(nèi)高多巴胺D2受體占據(jù)的PET發(fā)現(xiàn)提供了抗精神病藥物作用的多巴胺假說的臨床支持。具有良好響應(yīng)的患者顯示多巴胺D2受體占有率高于65%(NordM, Farde L.Antipsychotic occupancy of dopamine receptors in schizophrenia.CNSNeuroscience &Therapeutics.2010 ; 17:97.)。EPS的發(fā)生似乎與較高的多巴胺D2受體占據(jù)(高于80%)相關(guān)。非典型抗精神病藥物也被稱為第二代抗精神病藥物,在臨床上已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療精神病和躁狂。每種藥物都具有獨(dú)特的藥效學(xué)和藥物動力學(xué)特性。一些非典型抗精神病藥物還具有另外的抗抑郁征、焦慮癥或鎮(zhèn)靜特性(Schwartz T.L.,Stahl S.Μ.,CNS Neurosc1.Ther.;17 (2),110-7,2011)。非典型抗精神病藥物相對于較弱的多巴胺D2受體拮抗作用共同具有強(qiáng)效的5-羥色胺5-HT2A受體拮抗作用。這種藥效學(xué)特性是“非典型性”的基礎(chǔ)(Meltzer H.Y.,Neuropsychopharmacology ;1,193—6,1989)。5-HT2A 受體的拮抗作用可能使得多巴胺活性更高和在黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中發(fā)生神經(jīng)傳遞以避免EPS。相同的機(jī)制可以使得陰性癥狀發(fā)生小的改善,且結(jié)節(jié)漏斗途經(jīng)中的5-HT2拮抗作用可以有助于避免高催乳素血癥(Schwartz T.L., Stahl S.Μ.,CNS Neurosc1.Ther.;17 (2),110-7,2011)。
[0006]多巴胺能D2受體是抗精神病療法的主要生物靶標(biāo)。以下是得到認(rèn)可的事實:邊緣葉系統(tǒng)中這些受體的阻斷負(fù)責(zé)精神安定藥的抗精神病活性,特別是用于預(yù)防陽性癥狀。目前使用的所有抗精神病藥物均顯示出對多巴胺D2受體至少中度的親和力。然而,如果不通過對這些受體的部分激動作用或通過影響其他受體(5-ΗΤ2Α、5-ΗΤ1Α、a 2c)進(jìn)行補(bǔ)償,黑質(zhì)紋狀體系中這些受體的阻斷可能是錐體外障礙(例如藥物誘發(fā)的帕金森綜合征的原因,并且在高催乳素血癥的結(jié)節(jié)漏斗途經(jīng)內(nèi)(Miyamoto S.等人,Mol.Psychiatry ; 10 (I),79-104,2005)。
[0007]多巴胺能D3受體位于邊緣皮質(zhì)中且由此優(yōu)先阻斷這些受體提供局部選擇性抗多巴胺能活性。這導(dǎo)致在減少精神分裂癥的陽性癥狀中的有效性提高,從而減少了對錐體外系統(tǒng)的阻斷,且因此降低了主要副作用例如假帕金森綜合征的風(fēng)險。此外,幾種臨床前期數(shù)據(jù)提示D3多巴胺受體拮抗作用在減少精神分裂癥的陰性癥狀中更為有效且改善了工作記憶(Gray, J.A., Roth B.L.;Schizophr.Bull.;33 (5,1100-19,2007)。
[0008]5-羥色胺能神經(jīng)元與多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生相互作用??咕癫∷幬飳?-羥色胺能受體5-HT2A型的拮抗活性可以刺激錐體外系、結(jié)節(jié)漏斗系和前額皮質(zhì)而非邊緣系統(tǒng)內(nèi)的多巴胺釋放,這可能導(dǎo)致不期望的錐體外癥狀和D2受體阻滯誘導(dǎo)的高催乳素血癥的減輕和所述藥物對抗精神分裂癥的一些陰性癥狀的有效性增加,不增加陽性癥狀。據(jù)認(rèn)為對5-HT2A受體的高于對D2受體的高親和力是第二代抗精神病藥物非典型性的原因之一。與阻斷5-HT2A受體導(dǎo)致的那些作用類似的作用通過刺激5-羥色胺受體5-HT1A型實現(xiàn)(阿立哌唑、齊拉西酮)。據(jù)假定刺激5-HT1A受體與阻斷D2受體結(jié)合參與抗精神病作用,尤其是在藥物的安全特性方 面,并且有益于抗擊精神分裂癥的情緒和認(rèn)知癥狀(Kim D.等人,Neurotherapeutics,6(I),78-85,2009)。
[0009]盡管在開發(fā)抗抑郁藥中已經(jīng)取得了進(jìn)展,但是顯然在功效和副作用兩方面仍然存在沒有被滿足的臨床需求。這些需求從治療耐藥性患者的功效(約30%)以改善起效到減少副作用例如性功能障礙、胃腸道事件、鎮(zhèn)靜、體重增加。存在多種改善目前調(diào)節(jié)生物胺類神經(jīng)傳遞的藥理學(xué)手段的方法,通過合并機(jī)制或選擇性刺激/阻斷受體亞型來進(jìn)行,它們可以引起功效改善或更少的副作用。其中之一是聯(lián)合療法,其維持與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs) (5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的阻滯劑)相關(guān)的有益性、但嘗試通過添加另外的涉及阻斷5-HT2A或5-HT2C受體的機(jī)制改善功效或減少副作用(Millan M.,Neurotherapeutics, 6 (I),53-77,2009)。單獨(dú)給予的5-HT2A受體拮抗劑可以產(chǎn)生抗抑郁活性,且還與SSRIs共同給藥增強(qiáng)它們的抗抑郁作用。這種相互作用的機(jī)制可以是當(dāng)SSRIs與5-HT2A拮抗劑一起給予時產(chǎn)生的胞外5-羥色胺水平進(jìn)一步增加。此外,阻斷5-HT2A受體是抗抑郁藥例如米安色林和米氮平的藥理學(xué)特性的組成部分。
[0010]5-HT6型5-羥色胺能受體幾乎僅位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。5-HT6受體在邊緣和皮質(zhì)腦區(qū)域中的定位和幾種抗精神病藥(氯氮平、奧氮平、舍吲哚)和抗抑郁藥(米安色林、阿米替林(amitryptiline))對5-HT6受體的相對強(qiáng)的親和力和拮抗活性二者提示在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理學(xué)和治療中的潛在作用。近期文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)顯示,阻斷5-HT6受體因膽堿能傳遞增加而可能涉及促認(rèn)知作用、因去甲腎上腺素能和多巴胺能傳遞增加而涉及抗抑郁活性,以及涉及抗焦慮作用。有證據(jù)顯示5-HT6受體已作為非常有意義的分子靶標(biāo)出現(xiàn),且該受體的拮抗劑可以用作特征在于認(rèn)知損害的疾病例如阿爾茨海默病、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥的治療中的潛在藥物(Liu K., Robichaud A., Drug DevelopmentResearch70, 145 - 168,2009 ;ffesolowska, A;Nikiforuk, A, Neuropharmacology52 (5),1274 - 83,2007)。此外,已經(jīng)根據(jù)臨床批準(zhǔn)的與安全性增強(qiáng)一致的機(jī)制證實5-HT6受體拮抗劑在減少食物攝取和體重方面是有效的。因此,具有5-HT6受體拮抗活性的幾種化合物目前在臨床上進(jìn)行評價用于治療肥胖(Heal D.等人,Pharmacology therapeutics,117(2),207-231,2008)。
[0011]自從1993年以來進(jìn)行的深入研究顯示,5-羥色胺能5-HT7受體可能在控制晝夜節(jié)律、睡眠、體溫調(diào)節(jié)、認(rèn)知過程、疼痛和偏頭痛以及神經(jīng)元興奮性方面具有一定作用。幾種抗精神病藥物和抗抑郁藥物對5-HT7受體的強(qiáng)親和力和拮抗活性提示這些受體在許多神經(jīng)精神障礙的病理生理學(xué)中的潛在作用??紤]到文獻(xiàn)中提供的行為數(shù)據(jù),已確立選擇性5-HT7受體拮抗劑在大鼠和小鼠中產(chǎn)生抗抑郁和抗焦慮活性(Wesolowska A.等人,Neuropharmacology51, 578-586, 2006)。使用抗精神病活性的小鼠模型,Galici等人顯示了選擇性5-HT7受體拮抗劑SB-269970還可以引起抗精神病樣作用(Galici R.等人,Behav.Pharmacol.; 19 (2),153-9,2008)。
[0012]位于下丘腦中的5-羥色胺能5-HT2C受體和組胺能Hl受體在食物攝取調(diào)節(jié)方面起重要作用。抗精神病藥物產(chǎn)生的這兩種類型的這些受體的阻斷與體重增加和糖尿病的風(fēng)險增加最密切相關(guān)。另一方面,阻斷大部分位于皮質(zhì)區(qū)域和海馬、紋狀體、中隔核、丘腦和中腦核中的5-HT2C受體可以產(chǎn)生有益的抗抑郁作用和促認(rèn)知作用。在黑質(zhì)中,5-HT2C受體與GABA共同定位,顯示它們對多巴胺能傳遞產(chǎn)生直接控制。因此,阻斷5-HT2C受體與5-HT2A受體可以增強(qiáng)D2受體介導(dǎo)的對多巴胺能投射的強(qiáng)抑制控制,同時具有對抗錐體外系癥狀的保護(hù)作用(Kim D.等人,Neurotherapeutics,6 (I) ,78-85,2009)??咕癫∷幬锂a(chǎn)生的組胺能Hl受體阻斷可能涉及在臨床上有益于控制喚醒的鎮(zhèn)靜作用伴隨精神病的急性期。似乎同時減少新分子對這兩種類型的這些受體的親和力可能是防止體重過度的要素。然而,因為阻斷5-HT2C和Hl受體 的某些有益性,不必完全消除對這些受體的親和力。
[0013]阻斷α 2腎上腺素能受體增強(qiáng)抗抑郁藥誘導(dǎo)的胞外單胺類增加。這可能提示,抑制單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白且同時阻斷α2腎上腺素能受體的物質(zhì)可能是有效和速效的新抗抑郁藥。此外,α 2拮抗劑增強(qiáng)額皮質(zhì)中的乙酰膽堿分泌并且可以改善認(rèn)知功能,從而可以在抗抑郁癥療法和抗精神病療法二者中都提供附加的優(yōu)勢(尤其是陰性癥狀的改善)。阻斷α 2腎上腺素能受體還可以抵抗5-羥色胺再攝取抑制劑導(dǎo)致的性功能障礙(Millan Μ.,Neurotherapeutics,6(1),53-77,2009)。α 2拮抗劑還可以有益于減少由阻斷紋狀體中D2受體導(dǎo)致的錐體外系癥狀。類似地,阻斷α I腎上腺素能受體盡管可能產(chǎn)生包括低血壓在內(nèi)的外周不良作用,但是可以產(chǎn)生一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)益處,其包括降低抗精神病藥物導(dǎo)致的錐體外系副作用的風(fēng)險。這可能與去甲腎上腺素能神經(jīng)元與5-羥色胺能神經(jīng)元之間的相互作用相關(guān)(Horacek J.等人,CNS Drugs, 20 (5),389-409,2006)。
[0014]σ受體是一組單獨(dú)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體;然而,它們的生理學(xué)作用仍然未知。已顯不一些擬精神失常藥物質(zhì)如苯環(huán)利定、去氧麻黃喊、海洛因或右美沙芬是有效的0受:體激動劑。另一方面,傳統(tǒng)的抗精神病藥物氟哌啶醇是σ受體的強(qiáng)拮抗劑,這對其抗精神病潛能而言是重要的。已確立選擇性σ受體激動劑可以產(chǎn)生抗抑郁作用(Cobos Ε.等人,Curr.Neuropharmacol., 6 (4), 344-66, 2008)。上述發(fā)現(xiàn)提供了 σ受體親和力可以促成新的精神病治療藥物的總體有益的藥理學(xué)特性的證據(jù)。[0015]因為膽堿能系統(tǒng)在認(rèn)知過程中的重要作用,所以目前的研究集中于可以直接或間接增強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)活性的物質(zhì)。這包括作為煙堿或毒蕈堿受體的選擇亞型的激動劑和
5-HT6受體拮抗劑的物質(zhì)。另一方面,由與上述受體的相互作用引起的潛在促認(rèn)知作用可能被抗膽堿活性掩蔽。因此,在所關(guān)注的范圍內(nèi)的是無針對膽堿能受體的拮抗特性的物質(zhì)。此外,這種策略使得能夠消除許多不期望的外周自主作用,如便秘、口干或心動過速(Miyamoto S.等人,Mol.Psychiatry ; 10 (I), 79-104, 2005)。此外,已經(jīng)發(fā)現(xiàn) M3 毒蕈喊受體參與控制胰島素分泌且它們的活化刺激胰腺分泌胰島素。因此,可以預(yù)期從用第二代抗精神病藥物(例如奧氮平、氯氮平、喹硫平)治療的患者中發(fā)生II型糖尿病的風(fēng)險來說M3受體阻斷可能是不利的。近期研究集中于沒有這種不期望的作用的物質(zhì)(Silvestre J.S.,Prous J., Methods Find.Exp.Clin.Pharmacol.;27 (5),289-304,2005)。
[0016]由抗精神病藥物例如舍吲哚、齊拉西酮導(dǎo)致的另一種嚴(yán)重副作用是與心肌細(xì)胞延遲復(fù)極化相關(guān)的心律失常。這種病癥在心電圖(ECG)上顯示為校正的QT間隔(QTc)延長,它是阻斷hERG鉀通道的物質(zhì)最常引起的狀況。為了防止引入具有致心律失??赡艿拈_發(fā)備選藥物,在研究的非常早期階段使用電生理學(xué)方法對新物質(zhì)它們阻斷hERG鉀通道的效力進(jìn)行體外篩選(Recanatini M.等人,Med.Res.Rev.,25 (2),133-66,2005)。
[0017] 盡管自從二十世紀(jì)50年代以來引入了新的精神病治療藥物(尤其是精神安定藥、抗抑郁藥、苯二氮革類、乙酰膽堿酯酶抑制劑)毫無疑問是一個突破,但是神經(jīng)精神障礙的療法仍然遠(yuǎn)不令人滿意,這是因為可利用的藥物引起的有限功效和廣譜副作用。這些缺陷對現(xiàn)代藥物療法而言是一個挑戰(zhàn)并且正在持續(xù)努力尋找新的更有效的精神病治療藥物。
[0018]從本領(lǐng)域的狀態(tài)中已知一些吲哚哌嗪類衍生物。
[0019]W099/05140中描述了具有對5-HT1A5-羥色胺能受體具有拮抗活性并且抑制5_羥色胺再攝取的吲哚衍生物和2,3- 二氫吲哚衍生物。
[0020]在W099/55672中,脂環(huán)族胺類的羥基烷基衍生物顯示了對D2多巴胺能受體的拮抗活性,以及對5-HT1A受體的拮抗和激動活性。
[0021]W02004/046124涉及對5-HT1受體具有高度親和力和/或抑制5_羥色胺再攝取能力的苯并噁嗪酮衍生物。
[0022]W002/32863中公開了對5-HT6受體具有拮抗活性的吲哚衍生物。
[0023]W098/28293中公開了一些對D4和5-HT1A和/或5-HT2A受體和/或5-羥色胺再攝取抑制具有活性的吲哚胺衍生物。
[0024]EP900792A和W097/36893中描述了對D2多巴胺能和5-HT1A5-羥色胺能受體具有高度親和力的化合物。
[0025]W096/03400中公開了作為5-HT15-羥色胺能受體有效激動劑和拮抗劑的吲哚并哌嗪衍生物。
[0026]WOO1/49680公開了有效地結(jié)合5-HT1A受體并且可用于治療一些精神病和神經(jīng)學(xué)障礙的氨基吲哚衍生物。
[0027]W002/36562中描述了作為5-HT6受體配體的1_芳基和1_烷基磺?;s環(huán)基苯并吡咯類化合物。
[0028]本發(fā)明的目的
[0029]本發(fā)明的目的在于提供潛在可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病的新化合物。本發(fā)明的另一個目的在于提供可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病的與目前使用的藥物相比具有更高有效性的新化合物。本發(fā)明的還另一個目的在于提供可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病的新化合物,它們可以消除與目前使用的療法相關(guān)的不良作用或?qū)⑵錅p少到最低限度。
[0030]本發(fā)明的內(nèi)容
[0031]本發(fā)明涉及具有通式(IA)表示的結(jié)構(gòu)的新吲哚胺化合物
[0032]
【權(quán)利要求】
1.通式(IA)的化合物,及其藥學(xué)上可接受的鹽,
2.權(quán)利要求1的化合物,其中G1部分中的A1表示未被取代或被一個選自鹵素原子、-OH、C1-C3-烷氧基和苯基的取代基取代的苯基;選自3,4- 二氫喹啉-2 (IH)-酮-基、1,4-苯并二η霉烷基和苯并呋喃基的部分,該部分通過其苯環(huán)的碳原子連接;或通過氮原子連接的咪唑烷-2-酮-基。
3.權(quán)利要求1的化合物,其中G1部分中的A1表示未被取代或被一個選自選自鹵素原子、-OH、C1-C3-烷氧基、-CONH2和苯基的取代基取代的苯基;選自3,4-二氫喹啉-2 (IH)-酮-基、1,4-苯并二piS烷基和苯并呋喃基的部分,該部分通過其苯環(huán)的碳原子連接。
4.權(quán)利要求1一 3任一項的化合物,其中A1表不3, 4- 二氫喹啉-2 (IH)-酮-基。
5.權(quán)利要求1一 3任一項的化合物,其中A1表示未被取代的苯基。
6.權(quán)利要求1或3任一項的化合物,其中A1表不被一個選自鹵素原子、-OH>C1-C3-燒氧基、-CONH2和苯基的取代基取代的苯基。
7.權(quán)利要求6的化合物,苯環(huán)的取代基選自鹵素原子、C1-C3-烷氧基和-C0NH2。
8.權(quán)利要求1一 7任一項的化合物,其中R1表示未被取代的苯基磺?;?。
9.權(quán)利要求1一 7任一項的化合物,其中R1表示未被取代的芐基。
10.權(quán)利要求1一 7任一項的化合物,其中R1表示被鹵素原子,優(yōu)選被氟或氯取代的芐基。
11.權(quán)利要求1的化合物,其選自如下化合物:7-[3-[4-(1-芐基吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基]_3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮7- (4- (4-(1-芐基-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4- 二氫喹啉_2 (IH)-酮7-[3-[4-[1-[(2_氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]_3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮 7-[3-[4-[1-[(3_氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]_3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮 7-[3-[4-[1-[(3_羥基苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]_3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮 7-[3-[4-[1-(間甲苯基甲基)吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]_3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮 4- (4- (3-苯氧基丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基磺?;?-1H-吲哚 4-(4- (3- (4-氟苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基磺?;?-1H-吲哚 4-(4-(3-(2-(1-甲基乙氧基)苯氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基-磺?;?-1Η-吲哚 7-[3-[4-[1-(苯磺?;?吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]_3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮 7-(4-(4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氫喹啉-2(IH)-酮 4-(4- (3-(苯并呋喃-6-基氧基)丙基)哌嗪-1-基)-1-(苯基磺?;?-1H-吲哚2-[3-[4-(1-芐基吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基]苯甲酰胺7-[4-[4-[1-[ (2-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮 2-[3-[4-[1-[(2_氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺7-[4-[4-[1-[(3_氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]_3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮 2-[3-[4-[1-[(3_氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺7-[4-[4-[1-[(4-氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]_3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮 2-[3-[4-[1-[(4_氟苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺7-[4-[4-[1-[ (3-氯苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮 2-[3-[4-[1-[(3_氯苯基)甲基]吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺 1-(苯磺?;?-4- [4- (4-苯氧基丁基)哌嗪-1-基]吲哚 1-(苯磺?;?-4- [4- [4- (4-氟苯氧基)丁基]哌嗪-1-基]-吲哚 1-(苯磺酰基)-4-[4- [4- (2-異丙氧基苯氧基)丁基]-哌嗪-1-基]吲哚 2-[3-[4-[1-(苯磺?;?吲哚-4-基]哌嗪-1-基]丙氧基]-苯甲酰胺 2-[4-[4-[1-(苯磺?;?噴哚-4-基]哌嗪-1-基]丁氧基]-苯甲酰胺 及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
12.權(quán)利要求1 一 11任一項中所定義的式(IA)的化合物,其用作藥物。
13.藥物組合物,其包含與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑組合的作為活性成分的權(quán)利要求1 一 11任一項中所定義的式(IA)的化合物。
14.權(quán)利要求1一 11任一項中所定義的式(IA)的化合物,其用于治療和/或預(yù)防與多巴胺能和/或5-羥色胺能和/或去甲腎上腺素能傳遞相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙的方法中。
15.用于根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用的化合物,其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙選自精神分裂癥;分裂情感性障礙;精神分裂樣障礙;妄想綜合征以及與服用精神活性物質(zhì)相關(guān)和不相關(guān)的其他精神病癥;情感障礙;雙相性精神障礙;躁狂;抑郁癥;不同病因?qū)W的焦慮癥;應(yīng)激反應(yīng);意識障礙;昏迷狀態(tài);酒精或其他病因的精神錯亂;攻擊;精神運(yùn)動性激動和其他行為障礙;不同病因的睡眠障礙;不同病因的戒斷綜合征;成癮;不同病因的疼痛綜合征;精神活性物質(zhì)中毒;不同病因的大腦循環(huán)障礙;不同病因的心身障礙;轉(zhuǎn)換障礙;分離型精神障礙;排尿障礙;孤獨(dú)癥和其他發(fā)育障礙,包括夜尿、口吃、抽搐;不同類型的認(rèn)知障礙,包括阿爾茨海默??;中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)其它疾病過程中的精神病理學(xué)癥狀和神經(jīng)學(xué)障礙。
16.治療和/或預(yù)防哺乳動物中與5-羥色胺能和多巴胺能傳遞相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙的方法,其包括給予藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1 一 11任一項中所定義的式(IA)的化合物或如權(quán)利要求13中 所定義的藥物組合物。
【文檔編號】C07D209/30GK103649048SQ201280031813
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月29日
【發(fā)明者】M·科瓦奇科夫斯基, M·馬爾欽科夫斯卡, A·布茨基, M·帕沃夫斯基, G·卡澤克, M·貝德納爾斯基, A·韋索沃夫斯卡 申請人:阿達(dá)梅德公司